ترامادول (Contramal) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

• تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 3 مارس 1995)
• نام تجاری: Ultram و Contramal (یکی از شناخته‌شده‌ترین نام‌ها)؛ نام‌های تجاری دیگری مانند Conzip و Ryzolt نیز دارد.
• مادهٔ مؤثره: ترامادول هیدروکلراید
• روش مصرف: قرص خوراکی با رهش کوتاه و طولانی، کپسول خوراکی، قطره / محلول خوراکی، تزریق وریدی یا عضلانی
• رده: مسکن اپیوئیدی (مسکن شبه‌مخدر)
• دسته: ضددرد (مسکن)
• تولیدکننده: نخستین تولیدکننده Janssen Pharmaceuticals (وابسته به Johnson & Johnson) بود. امروزه شرکت‌های ژنریک متعددی نیز آن را تولید می‌کنند.
• عرضه در ترکیه: داروهای حاوی ترامادول در ترکیه با نسخهٔ سبز فروخته می‌شوند.
• نام‌های تجاری: با نام‌هایی مانند Contramal، Dolparin، Tramosel و Tradoz موجود است.
• سرطان‌هایی که برای آن‌ها تأیید شده است: ترامادول مستقیماً برای درمان سرطان تأیید نشده است. اما در چارچوب درمان حمایتی (تسکینی)، برای کنترل درد متوسط تا شدید سرطان در بیماران مبتلا به سرطان استفاده می‌شود.

ترامادول چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟

ترامادول یک مسکن است که بر دستگاه عصبی مرکزی اثر می‌گذارد. برای درمان درد متوسط تا شدید استفاده می‌شود. اگرچه از نظر ساختار شیمیایی مشتقی اپیوئیدی است، اثر ضعیف‌تری نسبت به اپیوئیدهای معمول دارد. ترامادول که با نسخه مصرف می‌شود، به‌ویژه برای درد پس از جراحی، درد مزمن عضلانی‌اسکلتی و درمان تسکینی درد سرطان ترجیح داده می‌شود. به‌دلیل قابلیت پایین ایجاد وابستگی، در برخی پروتکل‌های مدیریت درد به‌عنوان جایگزینی برای اپیوئیدهای قوی مانند مورفین در نظر گرفته می‌شود.

سازوکار اثر آن چگونه است؟

ترامادول برای کاهش درد از دو سازوکار اصلی اثر می‌کند:

• آگونیسم گیرندهٔ اپیوئیدی: ترامادول با اتصال به گیرنده‌های μ-اپیوئیدی (MOR) در بخش‌های مشخصی از مغز و نخاع، اثر آگونیست نسبی ایجاد می‌کند. این اتصال انتقال پیام‌های درد را سرکوب می‌کند و در نتیجه درد ادراک‌شده کاهش می‌یابد. این اثر ترامادول از اپیوئیدهای آگونیست کامل مانند مورفین ضعیف‌تر است.
• مهار بازجذب مونوآمین: ترامادول همچنین بازجذب پیام‌رسان‌های عصبی سروتونین و نوراپی‌نفرین را در شکاف سیناپسی مهار می‌کند. این اثر به‌ویژه در سطح نخاع به کاهش تنظیم پیام‌های درد کمک می‌کند؛ یعنی هم انتقال درد و هم حساسیت مرکزی به درد را کاهش می‌دهد.

تاریخچهٔ تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)

• 1977: ترامادول نخستین بار در آلمان توسط Grünenthal GmbH به بازار عرضه شد. (در بسیاری از کشورهای خارج از آمریکا با نام تجاری «Tramal» مصرف آن آغاز شد.)
• 1993: Janssen Pharmaceuticals برای ترامادول در آمریکا به FDA درخواست تأیید ارائه کرد.
• 3 مارس 1995: FDA ترامادول را با نام Ultram® تأیید کرد. (مورد مصرف: درمان درد متوسط تا شدید. در ابتدا به‌عنوان مادهٔ تحت کنترل طبقه‌بندی نشد.)
• 10 اوت 1998: FDA افزودن هشدار تقویت‌شده دربارهٔ خطر وابستگی و سوءمصرف ترامادول را الزامی کرد. (هشدارهای اضافی دربارهٔ «قابلیت ایجاد وابستگی» به برچسب محصول افزوده شد.)
• 23 ژوئیهٔ 2014: ادارهٔ مبارزه با مواد مخدر آمریکا (DEA) ترامادول را رسماً در ردهٔ مواد تحت کنترل Schedule IV قرار داد. (از این تاریخ ترامادول در سطح فدرال در دستهٔ داروهای تحت کنترل با قابلیت ایجاد وابستگی قرار گرفت.)
• پس از 2015: الزام نسخه و محدودیت‌های مصرف برای تمام محصولات حاوی ترامادول گسترش یافت. به‌ویژه دربارهٔ مصرف در جوانان و زنان باردار، هشدارهای ایمنی بیشتری وضع شد.
• سپتامبر 2017: FDA هشداری منتشر کرد که محدودیت‌های جدی برای مصرف ترامادول در کودکان و نوجوانان ایجاد می‌کرد. (به‌طور مشخص تأکید شد که مصرف ترامادول پس از جراحی لوزه یا آدنوئید ممکن است در کودکان مشکلات تنفسی تهدیدکنندهٔ حیات ایجاد کند.)
• بین 2018-2023: FDA اعلام کرد ترامادول از داروهایی است که به‌عنوان بخشی از بحران اپیوئید باید با دقت پایش شود و آن را در برنامه‌های عمومی ارزیابی خطر داروهای اپیوئیدی قرار داد.

مجوز در ترکیه

ترامادول در ترکیه با نام‌ها و شکل‌های تجاری زیر مجوز گرفته است:

• Contramal (Abdi İbrahim): کپسول 50 mg، محلول تزریقی 100 mg/2 ml، قرص با رهش کنترل‌شدهٔ 100 mg (Contramal Retard)
• Tramosel (İstanbul Ecza Koop): آمپول 100 mg/2 ml (تزریق IV/IM/SC)
• Zaldiar (Abdi İbrahim): قرص روکش‌دار ترامادول 37.5 mg + پاراستامول 325 mg (فرآوردهٔ ترکیبی)

تمام این محصولات با نسخهٔ سبز قابل تهیه‌اند و فروش بدون نسخهٔ آن‌ها ممنوع است.

موارد مصرف درمانی

• درمان درد متوسط و شدید: در مواردی مانند درد پس از جراحی، درد ناشی از آسیب و درد عضلانی‌اسکلتی استفاده می‌شود.
• نشانگان‌های درد مزمن: در وضعیت‌های دردناک مزمن مانند آرتروز و فتق دیسک کمر ترجیح داده می‌شود.
• درد سرطان: در چارچوب درمان تسکینی، برای کنترل درد بیماران مبتلا به سرطان استفاده می‌شود.
• ترامادول برای درمان درد حاد و مزمن یک مسکن مؤثر است.

آیا تحت پوشش هزینه است؟

تحت پوشش سازمان SGK ترکیه قرار دارد. اطلاعات قیمت فعلی به شرح زیر است: 

• Contramal، دوز 50 mg، بستهٔ 20 کپسول: 151.50 TL
• Contramal، دوز 100 mg/2 ml، بستهٔ 5 آمپول: 113.62 TL
• Contramal، دوز 100 mg/2 ml، بستهٔ 10 آمپول: 151.50 TL
• Contramal، قرص با رهش کنترل‌شدهٔ 100 mg (Retard)، بستهٔ 30 قرص: 267.60 TL
• Tramturk، محلول تزریقی 100 mg/2 ml، بستهٔ 5 آمپول: 92.01 TL
• Tramadolor، دوز 50 mg، بستهٔ 50 کپسول: 151.50 TL
• Zaldiar، ترامادول 37.5 mg + پاراستامول 325 mg، بستهٔ 20 قرص: 151.50 TL

سازوکار مقاومت

• تحمل گیرندهٔ اپیوئیدی: ترامادول با اتصال به گیرنده‌های μ-اپیوئیدی اثر ضددرد دارد. در مصرف طولانی‌مدت ممکن است تعداد این گیرنده‌ها کاهش یابد (کاهش تنظیم) یا حساسیت آن‌ها کمتر شود. در نتیجه برای رسیدن به همان اثر، دوز بالاتری لازم می‌شود (تحمل دارویی ایجاد می‌شود).
• تفاوت در متابولیسم CYP2D6: ترامادول در کبد توسط آنزیم CYP2D6 به متابولیت فعال خود، O-دسمتیل‌ترامادول، تبدیل می‌شود. برخی افراد از نظر ژنتیکی «متابولیزه‌کنندهٔ ضعیف» هستند. در این افراد تشکیل متابولیت فعال کافی نیست و اثر کاهش می‌یابد. از سوی دیگر، در «متابولیزه‌کننده‌های فوق‌سریع» نیز ممکن است به‌دلیل تجزیهٔ سریع، سطح پلاسمایی ناپایدار باشد و این وضعیت خطر بی‌اثری یا عوارض جانبی ایجاد کند.
• کاهش حساسیت پیام‌رسان‌های عصبی: ترامادول همچنین بازجذب سروتونین و نوراپی‌نفرین را مهار می‌کند. این سامانه‌های پیام‌رسان عصبی نیز ممکن است به‌مرور سازگار شوند و حساسیت سیناپسی را کاهش دهند. اثر ضددرد ترامادول ممکن است به‌تدریج کمتر شود.
• سازگاری نورونی و انعطاف‌پذیری مسیر درد: در بیماران مبتلا به درد مزمن، مسیرهای درد ممکن است خود را دوباره سازمان‌دهی کنند (حساس‌شدن مرکزی). ترامادول ممکن است در این تغییرات نوروپلاستیک بی‌اثر بماند و مقاومت دارویی ایجاد شود.

جذب

ترامادول پس از مصرف خوراکی به‌سرعت جذب می‌شود. میزان جذب بالاست و فراهمی زیستی حدود %70 است. اما در قرص‌های با رهش کنترل‌شده، این میزان با تعادل بیشتری در طول زمان پخش می‌شود. پس از مصرف خوراکی ترامادول، رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی معمولاً 1.5–2 ساعت طول می‌کشد.

توزیع

ترامادول در مایعات و بافت‌های بدن به‌طور گسترده توزیع می‌شود. میزان اتصال به پروتئین‌های پلاسما پایین و حدود %20 است. این اتصال پایین باعث می‌شود داروی در گردش به شکل آزاد، فعال‌تر باشد. به‌دلیل حجم توزیع بالا، به‌آسانی در دستگاه عصبی مرکزی و مغز به غلظت‌های مؤثر می‌رسد.

متابولیسم

• ترامادول عمدتاً در کبد متابولیزه می‌شود. مسیر متابولیک اصلی از طریق آنزیم‌های CYP2D6 و CYP3A4 در سامانهٔ سیتوکروم P450 انجام می‌شود.
• O-دسمتیل‌ترامادول (متابولیت M1) که از طریق CYP2D6 ایجاد می‌شود، تا حد زیادی مسئول اثر ضددرد قوی ترامادول است.
• از طریق CYP3A4 متابولیت‌های دیگرِ غیرفعال یا با اثر ضعیف نیز تشکیل می‌شوند.
• متابولیسم ممکن است میان افراد، به‌ویژه بر اساس فعالیت آنزیم CYP2D6، متفاوت باشد (در افراد با متابولیسم فوق‌سریع، اثرات ممکن است برجسته‌تر باشند).

دفع

ترامادول و متابولیت‌های آن عمدتاً از طریق کلیه‌ها دفع می‌شوند. در ادرار هم ترامادول تغییرنیافته و هم متابولیت‌های آن وجود دارند. میانگین نیمه‌عمر حذف دارو حدود 6–7 ساعت است. در فرمولاسیون‌های با رهش کنترل‌شده این مدت ممکن است طولانی شود. با کاهش عملکرد کلیه، دفع ترامادول و متابولیت‌های آن از بدن کند می‌شود و این امر می‌تواند خطر سمیت را افزایش دهد.

محدودهٔ دوز

• درد حاد، مانند درد پس از جراحی: خوراکی: 50–100 mg مصرف می‌شود. در صورت نیاز می‌توان هر 4–6 ساعت تکرار کرد. حداکثر دوز روزانه: 400 mg.
• درد مزمن، مانند آرتروز، کمردرد و درد سرطان: قرص با رهش کنترل‌شده (شکل ریتارد): 100 mg روزی یک یا دو بار مصرف می‌شود. در صورت نیاز دوز با افزایش‌های هفتگی 100 mg تنظیم می‌شود. حداکثر دوز روزانه: 400 mg.
• تزریق عضلانی، وریدی یا زیرجلدی: دوز آغازین: 50–100 mg. در صورت نیاز هر 4–6 ساعت تکرار می‌شود. حداکثر دوز روزانه: 400 mg.
• بیماران سالمند (≥ 75 سال): با دوزهای پایین‌تر آغاز می‌شود. فاصلهٔ تجویز افزایش می‌یابد. حداکثر دوز روزانه: 300 mg.
• بیماران مبتلا به نارسایی کلیه یا کبد: فاصلهٔ دوزها افزایش می‌یابد؛ برای مثال هر 12 ساعت. حداکثر دوز روزانه کاهش می‌یابد؛ معمولاً 200 mg در روز.
• مصرف در کودکان: زیر 12 سال: مصرف منع دارد (ممنوع است). 12–18 سال: با دوز 1–2 mg/kg آغاز می‌شود و می‌توان هر 4–6 ساعت تکرار کرد. حداکثر دوز نباید از حدود بزرگسالان بیشتر شود.
• شکل‌های با رهش کنترل‌شده باید متفاوت از شکل‌های با رهش سریع دوزبندی شوند.
• در بیماران با خطر نشانگان سروتونین یا تشنج، دوز پایین باید ترجیح داده شود.

تداخل‌های دارویی

• مهارکننده‌های دستگاه عصبی مرکزی (آرام‌بخش‌ها): ترامادول بر مغز اثر مهاری دارد. مصرف همراه با الکل، بنزودیازپین‌هایی مانند دیازپام و لورازپام، دیگر اپیوئیدها یا داروهای ضدروان‌پریشی، خطر سرکوب تنفس، آرام‌بخشی بیش‌ازحد و تیرگی هوشیاری را افزایش می‌دهد.
• داروهای افزایش‌دهندهٔ سطح سروتونین: ترامادول بازجذب سروتونین را مهار می‌کند. هنگام مصرف همراه SSRIها مانند سرترالین و فلوکستین، SNRIها مانند ونلافاکسین و دولوکستین، ضدافسردگی‌های سه‌حلقه‌ای مانند آمی‌تریپتیلین و مهارکننده‌های MAO مانند سلژیلین، ممکن است نشانگان سروتونین ایجاد شود. این نشانگان می‌تواند تهدیدکنندهٔ حیات باشد و با علائمی مانند بی‌قراری، انقباضات عضلانی، تب و تعریق بروز می‌کند.
• داروهای صرع (ضدتشنج‌ها): ترامادول ممکن است خطر تشنج را افزایش دهد. به‌ویژه در مصرف همراه داروهای مورد استفاده در بیماران مبتلا به صرع، مانند کاربامازپین، خطر تشنج بیشتر افزایش می‌یابد.
• مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های آنزیم‌های CYP2D6 و CYP3A4: ترامادول در کبد توسط آنزیم‌های CYP2D6 و CYP3A4 متابولیزه می‌شود. مهارکننده‌های CYP2D6 مانند فلوکستین و پاروکستین، تشکیل متابولیت فعال ترامادول را کاهش می‌دهند و ممکن است اثر آن ضعیف شود. مهارکننده‌های CYP3A4 مانند کتوکونازول و اریترومایسین، دفع ترامادول را به تأخیر می‌اندازند و ممکن است خطر عوارض بیشتر شود. القاکننده‌های CYP3A4 مانند ریفامپیسین ممکن است اثربخشی ترامادول را کاهش دهند.
• داروهای ضدانعقاد (رقیق‌کننده‌های خون): ترامادول در مصرف همراه مشتقات کومارین مانند وارفارین ممکن است خطر خون‌ریزی را افزایش دهد. سطح INR باید با دقت پایش شود.
• داروهای میگرن (تریپتان‌ها): مصرف هم‌زمان ترامادول با سوماتریپتان یا دیگر تریپتان‌ها ممکن است با افزایش سطح سروتونین، خطر نشانگان سروتونین را بالا ببرد.

مواردی که باید به آن‌ها توجه کرد

• خطر سرکوب تنفس: ترامادول، به‌ویژه در دوزهای بالا یا مصرف همراه با دیگر مهارکننده‌های دستگاه عصبی مرکزی، ممکن است مرکز تنفس را سرکوب کند. خطر سرکوب تنفس در سالمندان، مبتلایان به بیماری ریوی مانند بیماری انسدادی مزمن ریه و افراد دارای نشانگان آپنهٔ خواب بیشتر است.
• ایجاد وابستگی و تحمل دارویی: ترامادول در مقایسه با اپیوئیدهای معمول خطر وابستگی کمتری دارد؛ اما در مصرف طولانی‌مدت یا دوز بالا ممکن است تحمل و وابستگی روانی/جسمی ایجاد شود. به‌ویژه در بیمارانی که سابقهٔ سوءمصرف مواد دارند باید احتیاط کرد.
• خطر نشانگان سروتونین: چون ترامادول بازجذب سروتونین را مهار می‌کند، به‌ویژه در مصرف همراه داروهای سروتونرژیک مانند SSRI، SNRI و تریپتان‌ها، ممکن است نشانگان سروتونین تهدیدکنندهٔ حیات ایجاد شود. بنابراین بیماران باید از نظر علائمی مانند تعریق شدید، بی‌قراری، انقباضات عضلانی یا تب بالا پایش شوند.
• خطر تشنج: ترامادول در بیماران مبتلا به صرع یا در مصرف همراه با داروهای پایین‌آورندهٔ آستانهٔ تشنج ممکن است خطر تشنج را افزایش دهد. در بیماران با صرع شناخته‌شده فقط در موارد کاملاً ضروری و با دوزهای پایین باید مصرف شود.
• نارسایی کلیه و کبد: ترامادول در کبد و کلیه‌ها متابولیزه و دفع می‌شود. در بیماران مبتلا به نارسایی این اندام‌ها، خطر تجمع ترامادول در بدن افزایش می‌یابد و در نتیجه خطر سمیت بیشتر می‌شود. در این شرایط تنظیم دوز و افزایش فاصلهٔ دوزها لازم است.
• بیماران سالمند: در سالمندان حذف دارو کند می‌شود و فراوانی عوارض ناشی از آن افزایش می‌یابد. به‌ویژه خطر سرگیجه، زمین‌خوردن و سرکوب تنفس بیشتر است. بنابراین در سالمندان باید با دوز پایین آغاز کرد و با دقت پایش انجام داد.
• بارداری و شیردهی: ردهٔ بارداری C است. اگرچه در مطالعات حیوانی اثرات نامطلوب دیده شده، مطالعات انسانی کافی وجود ندارد. به‌ویژه در سه‌ماههٔ آخر بارداری باید از مصرف آن پرهیز کرد. در شیردهی ترامادول وارد شیر مادر می‌شود و چون ممکن است در شیرخوار سرکوب تنفس ایجاد کند، مصرف آن توصیه نمی‌شود.
• مصرف با الکل و دیگر داروهای مهارکننده: ترامادول در مصرف همراه با الکل و دیگر مهارکننده‌های دستگاه عصبی مرکزی، خطر آرام‌بخشی بیش‌ازحد، سرکوب تنفس و کما را افزایش می‌دهد. باید به بیماران قاطعانه توصیه کرد از این ترکیب‌ها پرهیز کنند.
• خطر مصرف بیش‌ازحد در فرآورده‌های ترکیبی: ترامادول ممکن است در برخی داروهای ترکیبی، مانند Zaldiar، همراه با مسکن‌های دیگری مانند پاراستامول وجود داشته باشد. در این ترکیب‌ها نباید از حد دوز ترامادول یا داروی همراه فراتر رفت.
• افراد با متابولیسم آهسته و سریع: به‌دلیل تفاوت‌های ژنتیکی، برخی افراد ترامادول را بسیار سریع یا بسیار آهسته متابولیزه می‌کنند. در متابولیزه‌کننده‌های فوق‌سریع خطر عوارض بیشتر است و در متابولیزه‌کننده‌های آهسته، اثربخشی ضددرد ممکن است کمتر شود. در این افراد باید تنظیم دوز یا درمان جایگزین در نظر گرفته شود.

عوارض جانبی

• تهوع %25-30
• سرگیجه %20-25
• یبوست %15-20
• سردرد %15-18
• خواب‌آلودگی (آرام‌بخشی) %15-20
• خشکی دهان %10-15
• استفراغ %10-15
• افزایش تعریق %5-10
• خستگی %5-10
• سوءهاضمه (دیس‌پپسی) %5-10
• اسهال %5-8
• خارش (pruritus) %5-8
• اضطراب نزدیک به %5
• ضعف نزدیک به %5
• لرزش (ترمور) %3-5
• تپش قلب (تاکی‌کاردی) %2-4
• افت فشار خون %2-4
• گیجی (تیرگی هوشیاری) %2-3
• تشنج (کانولسیون) <%1
• نشانگان سروتونین <%1
• واکنش‌های حساسیتی (بثورات، کهیر) <%1