Tramadol (Contramal) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 3 Mart 1995)
- Ticari Adı: Ultram, Contramal (en bilinen markalardan biri), ayrıca Conzip, Ryzolt gibi farklı ticari adları da bulunur.
- Etken Madde: Tramadol hidroklorür
- Uygulama Şekli: Oral tablet (kısa ve uzatılmış salım), Oral kapsül, Oral damla / çözelti, Enjeksiyon (intravenöz veya intramüsküler)
- Sınıfı: Opioid analjezik (narkotik benzeri analjezik)
- Kategori: Ağrı kesici (analjezik)
- Üretici: İlk üretici: Janssen Pharmaceuticals (Johnson & Johnson’a bağlı) Şu anda birçok jenerik üretici firma tarafından da üretiliyor.
- Türkiye Dağılımı: Tramadol içeren ilaçlar Türkiye'de yeşil reçete ile satılır.
- Ticari isimler: Contramal, Dolparin, Tramosel, Tradoz gibi markalarla bulunur.
- Onaylı Olduğu Kanserler: Tramadol doğrudan bir kanser tedavisi için onaylı değildir. Ancak kanser hastalarında orta ila şiddetli kanser ağrılarının kontrolü için destekleyici (palyatif) tedavi kapsamında kullanılır.
Tramadol Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Tramadol, merkezi sinir sistemi üzerinde etkili olan bir analjeziktir (ağrı kesici). Orta ila şiddetli düzeyde ağrıların tedavisinde kullanılır. Kimyasal yapısı itibarıyla bir opioid türevi olmasına rağmen, klasik opioidlerden daha zayıf bir etkiye sahiptir. Reçeteyle kullanılan tramadol, özellikle ameliyat sonrası ağrı, kronik kas-iskelet sistemi ağrıları ve kanser ağrılarının palyatif tedavisinde tercih edilir. Düşük bağımlılık potansiyeli nedeniyle bazı ağrı yönetimi protokollerinde morfin gibi güçlü opioidlere alternatif olarak değerlendirilir.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Tramadol, ağrıyı azaltmak için iki temel mekanizma üzerinden etki gösterir:
- Opioid Reseptör Agonizmi: Tramadol, beynin ve omuriliğin belirli bölgelerindeki μ-opioid reseptörlerine (MOR) bağlanarak kısmi agonist etki oluşturur. Bu bağlanma ağrı sinyallerinin iletimini baskılar, böylece algılanan ağrı azalır. Tramadolun bu etkisi, morfin gibi tam agonist opioidlerden daha zayıftır.
- Monoamin Geri Alım İnhibisyonu: Tramadol aynı zamanda serotonin ve norepinefrin adlı nörotransmiterlerin sinaptik boşlukta geri alımını inhibe eder. Bu etki, özellikle spinal düzeyde ağrı sinyallerinin aşağı regülasyonuna katkıda bulunur. Yani ağrı iletimini hem azaltır hem de ağrıya karşı merkezi duyarlılığı düşürür.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 1977 : Tramadol, ilk kez Almanya'da (Grünenthal GmbH tarafından) piyasaya sürüldü. (ABD dışında birçok ülkede "Tramal" ticari adıyla kullanılmaya başlandı.)
- 1993: Janssen Pharmaceuticals, Tramadol için ABD'de FDA'ya onay başvurusu yaptı.
- 3 Mart 1995: FDA, Tramadol'ü Ultram® adıyla onayladı. (Kullanım alanı: orta ila şiddetli ağrıların tedavisi. Başlangıçta kontrollü madde olarak sınıflandırılmadı.)
- 10 Ağustos 1998: FDA, Tramadol için bağımlılık ve kötüye kullanım risklerine dair güçlendirilmiş uyarı eklenmesini zorunlu kıldı. (Ürün etiketine "bağımlılık potansiyeline" yönelik ek uyarılar eklendi.)
- 23 Temmuz 2014: ABD Uyuşturucuyla Mücadele Dairesi (DEA), Tramadolü resmen Schedule IV kontrollü madde sınıfına aldı. (Bu tarihten itibaren Tramadol, federal düzeyde bağımlılık yapabilecek kontrollü ilaç kategorisine dahil edildi.)
- 2015 sonrası: Tramadol içeren tüm ürünler için reçete zorunluluğu ve kullanım sınırlamaları genişletildi. Özellikle gençlerde ve hamilelerde kullanımıyla ilgili ek güvenlik uyarıları getirildi.
- Eylül 2017: FDA, çocuklarda ve ergenlerde Tramadol kullanımına ciddi sınırlamalar getiren bir uyarı yayımladı. (Spesifik olarak bademcik veya geniz eti ameliyatı sonrası tramadol kullanımının çocuklarda yaşamı tehdit edebilecek solunum problemlerine neden olabileceği vurgulandı.)
- 2018-2023 arası: FDA, tramadolün opioid krizinin bir parçası olarak dikkatle izlenmesi gereken ilaçlar arasında yer aldığını belirtti ve opioid ilaçlar için genel risk değerlendirme programlarına tramadolü dahil etti.
Türkiye Ruhsatı
Tramadol, Türkiye'de aşağıdaki ticari isimlerle ve formlarda ruhsatlandırılmıştır:
- Contramal (Abdi İbrahim): 50 mg kapsül, 100 mg/2 ml enjeksiyonluk çözelti, 100 mg kontrollü salım tablet (Contramal Retard)
- Tramosel (İstanbul Ecza Koop): 100 mg/2 ml ampul (IV/IM/SC enjeksiyon)
- Zaldiar (Abdi İbrahim): Tramadol 37.5 mg + Parasetamol 325 mg film tablet (kombinasyon preparatı)
Bu ürünlerin tümü, yeşil reçete ile temin edilebilir ve reçetesiz satışı yasaktır.
Terapötik Endikasyonlar
- Orta ve şiddetli ağrıların tedavisi: Cerrahi sonrası ağrılar, travma kaynaklı ağrılar, kas-iskelet sistemi ağrıları gibi durumlarda kullanılır.
- Kronik ağrı sendromları: Osteoartrit, bel fıtığı gibi kronik ağrılı durumlarda tercih edilir.
- Kanser ağrısı: Palyatif tedavi kapsamında, kanser hastalarında ağrı kontrolü için kullanılır.
- Tramadol, hem akut hem de kronik ağrıların tedavisinde etkili bir analjeziktir.
Geri Ödemesi Var mı?
SGK geri ödemesi bulunmaktadır. Güncel fiyat bilgisi aşağıdaki gibidir:
- Contramal 50 mg , 20 kapsül 151,50 TL
- Contramal 100 mg/2 ml, 5 ampul , 113,62 TL
- Contramal 100 mg/2 ml, 10 ampul 151,50 TL
- Contramal 100 mg kontrollü salım tablet (Retard), 30 tablet 267,60 TL
- Tramturk, 100 mg/2 ml enjeksiyonluk çözelti, 5 ampul 92,01 TL
- Tramadolor 50 mg, 50 kapsül 151,50 TL
- Zaldiar, Tramadol 37.5 mg + Parasetamol 325 mg , 20 tablet 151,50 TL
Direnç Mekanizması
- Opioid Reseptör Toleransı: Tramadol, μ-opioid reseptörlerine bağlanarak analjezik etki gösterir. Uzun süreli kullanımda bu reseptörlerin sayısı azalabilir (down-regülasyon) veya duyarlılığı azalır. Sonuç olarak aynı etkiyi elde etmek için daha yüksek doz gerekir (tolerans gelişir).
- CYP2D6 Metabolizma Farklılıkları: Tramadol, aktif metaboliti O-desmetiltramadol’e karaciğerde CYP2D6 enzimi ile dönüştürülür. Bazı bireyler genetik olarak “zayıf metabolize edici” yapıdadır. Bu kişilerde aktif metabolit oluşumu yetersizdir ve etki azalır. Diğer yandan “ultra hızlı metabolize edicilerde” de hızlı yıkım nedeniyle plazma düzeyi dengesiz olabilir buda etkisizlik veya yan etki riski yaratır.
- Nörotransmitter Duyarsızlaşması: Tramadol ayrıca serotonin ve norepinefrin geri alımını da inhibe eder. Bu nörotransmitter sistemleri de zamanla adaptasyon göstererek, sinaptik duyarlılığı azaltabilir. Tramadol’ün analjezik etkisi zamanla azalabilir.
- Nöronal Adaptasyon ve Ağrı Yolu Plastisitesi: Kronik ağrı hastalarında, ağrı yolları kendini yeniden organize edebilir (santral sensitizasyon). Tramadol bu tür nöroplastik değişikliklerde etkisiz kalabilir ve farmakolojik direnç gelişebilir.
Emilim
Tramadol oral yoldan alındığında hızla emilir. Emilim oranı yüksektir ve biyoyararlanımı yaklaşık %70 civarındadır. Ancak, kontrollü salım tabletlerinde bu oran daha dengeli bir şekilde zamana yayılır. Oral tramadol alındıktan sonra maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşması genellikle 1,5–2 saat sürer.
Dağılım
Tramadol vücut sıvıları ve dokularına geniş ölçüde dağılır. Plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür, yaklaşık %20 civarındadır. Bu düşük bağlanma, serbest formda dolaşan ilacın daha aktif olmasını sağlar. Dağılım hacmi yüksek olduğu için merkezi sinir sistemi ve beyinde etkili konsantrasyonlara kolaylıkla ulaşır.
Metabolizma
- Tramadol esas olarak karaciğerde metabolize olur. Ana metabolik yol, sitokrom P450 sistemindeki CYP2D6 ve CYP3A4 enzimleri üzerinden gerçekleşir.
- CYP2D6 aracılığıyla oluşan O-desmetiltramadol (M1 metaboliti), tramadolun güçlü analjezik etkisinden büyük ölçüde sorumludur.
- CYP3A4 üzerinden başka inaktif veya zayıf etkili metabolitler de oluşur.
- Metabolizma bireyler arasında farklılık gösterebilir, özellikle CYP2D6 enzim aktivitesine bağlı olarak (ultra hızlı metabolize eden bireylerde etkiler daha belirgin olabilir)
Atılım
Tramadol ve metabolitleri esas olarak böbrekler yoluyla atılır. İdrarda hem değişmeden atılan tramadol hem de metabolitleri bulunur. İlacın ortalama eliminasyon yarı ömrü 6–7 saat civarındadır. Kontrollü salım formüllerinde bu süre uzayabilir. Böbrek fonksiyonlarında azalma olduğunda tramadolun ve metabolitlerinin vücuttan atılımı yavaşlar, bu da toksisite riskini artırabilir.
Doz Aralığı
- Akut ağrı (örneğin ameliyat sonrası): Oral; 50–100 mg alınır.Gerektiğinde 4–6 saatte bir tekrarlanabilir.Maksimum günlük doz: 400 mg.
- Kronik ağrı (örneğin osteoartrit, bel ağrısı, kanser ağrısı): Kontrollü salım tablet (retard form); 100 mg günde bir veya iki kez alınır. Gerekirse doz haftalık 100 mg artışlarla ayarlanır.Maksimum günlük doz: 400 mg.
- Enjeksiyon (intramüsküler, intravenöz, subkutan): Başlangıç dozu: 50–100 mg.Gerektiğinde 4–6 saatte bir tekrar edilir.Maksimum günlük doz: 400 mg.
- Yaşlı hastalar (≥ 75 yaş): Daha düşük dozlarla başlanır.Uygulama aralıkları uzatılır.Maksimum günlük doz: 300 mg.
- Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalar: Doz aralıkları uzatılır (örneğin 12 saatte bir). Günlük maksimum doz azaltılır (genellikle 200 mg/gün).
- Çocuklarda kullanım: 12 yaş altı: Kullanımı kontrendikedir (yasaktır).12–18 yaş: 1–2 mg/kg dozunda başlanır, 4–6 saatte bir tekrarlanabilir.Maksimum doz erişkin limitlerini aşmamalıdır.
- Kontrollü salım formlar hızlı salım formlardan farklı şekilde dozlanmalıdır.
- Serotonin sendromu veya nöbet riski olan hastalarda düşük doz tercih edilmelidir.
İlaç Etkileşimleri
- Santral Sinir Sistemi Baskılayıcıları (Sedatifler): Tramadol, beyin üzerinde depresan (baskılayıcı) etki yapar. Alkol, benzodiazepinler (diazepam, lorazepam gibi), diğer opioidler veya antipsikotikler ile birlikte kullanıldığında solunum depresyonu, aşırı sedasyon ve bilinç bulanıklığı riski artar.
- Serotonin Seviyesini Artıran İlaçlar: Tramadol, serotonin geri alımını inhibe eder. SSRI’lar (sertralin, fluoksetin gibi), SNRI’lar (venlafaksin, duloksetin gibi), trisiklik antidepresanlar (amitriptilin gibi), MAO inhibitörleri (selegilin gibi) ile birlikte kullanıldığında serotonin sendromu gelişebilir. Serotonin sendromu hayatı tehdit edebilir ve ajitasyon, kasılmalar, ateş, terleme gibi belirtilerle kendini gösterir.
- Epilepsi İlaçları (Antikonvülsanlar): Tramadol nöbet (konvülsiyon) riskini artırabilir. Özellikle epilepsi hastalarında kullanılan ilaçlarla (örneğin karbamazepin) birlikte kullanıldığında nöbet riski daha da artar.
- CYP2D6 ve CYP3A4 Enzim İnhibitörleri veya İndükleyicileri: Tramadol karaciğerde CYP2D6 ve CYP3A4 enzimleriyle metabolize edilir. CYP2D6 inhibitörleri (örneğin fluoksetin, paroksetin) tramadolun aktif metabolit oluşumunu azaltır ve etkisi zayıflayabilir. CYP3A4 inhibitörleri (örneğin ketokonazol, eritromisin) tramadolun atılımını geciktirir ve yan etki riski artabilir. CYP3A4 indükleyicileri (rifampisin gibi) tramadolun etkinliğini azaltabilir.
- Antikoagülanlar (Kan Sulandırıcılar): Tramadol, varfarin gibi kumarin türevleriyle birlikte kullanıldığında kanama riskini artırabilir. INR düzeyleri dikkatle izlenmelidir.
- Migren İlaçları (Triptanlar): Tramadol ile sumatriptan veya diğer triptanların birlikte kullanımı, serotonin düzeylerini artırarak serotonin sendromu riskini yükseltebilir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Solunum Depresyonu Riski: Tramadol, özellikle yüksek dozlarda veya diğer santral sinir sistemi baskılayıcıları ile birlikte kullanıldığında solunum merkezini baskılayabilir. Solunum depresyonu riski yaşlılar, KOAH gibi akciğer hastalığı olanlar veya uyku apnesi sendromu bulunan bireylerde daha yüksektir.
- Bağımlılık ve Tolerans Gelişimi: Tramadol, klasik opioidlere kıyasla daha düşük düzeyde bağımlılık riski taşır; ancak uzun süreli veya yüksek dozlu kullanımda tolerans ve psikolojik/ fiziksel bağımlılık gelişebilir. Özellikle geçmişinde madde kötüye kullanımı hikayesi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
- Serotonin Sendromu Riski: Tramadol, serotonin geri alımını inhibe ettiği için, özellikle serotonerjik ilaçlarla (SSRI, SNRI, triptanlar gibi) birlikte kullanıldığında yaşamı tehdit edebilecek serotonin sendromu gelişebilir. Bu nedenle hastalar aşırı terleme, ajitasyon, kasılmalar veya yüksek ateş gibi belirtiler açısından izlenmelidir.
- Nöbet Geçirme Riski: Tramadol, epilepsi hastalarında veya nöbet eşiğini düşüren ilaçlarla birlikte kullanıldığında konvülsiyon riskini artırabilir. Bilinen epilepsisi olan hastalarda ancak mutlak gerekli durumlarda ve düşük dozlarda kullanılmalıdır.
- Böbrek ve Karaciğer Yetmezliği: Tramadol, karaciğer ve böbreklerde metabolize edilir ve atılır. Bu organlarda yetmezlik olan hastalarda tramadolun vücutta birikme riski artar, bu da toksisite riskini yükseltir. Böyle durumlarda doz ayarlaması ve daha geniş doz aralıkları gerekir.
- Yaşlı Hastalar: Yaşlı bireylerde ilaç eliminasyonu yavaşlar ve ilaca bağlı yan etkilerin görülme sıklığı artar. Özellikle baş dönmesi, düşme ve solunum depresyonu riski daha yüksektir. Bu nedenle yaşlılarda düşük dozlarla başlanmalı ve dikkatle izlenmelidir.
- Hamilelik ve Emzirme: Gebelik kategorisi C'dir. Hayvan çalışmalarında olumsuz etkiler gözlenmiş olsa da insanlarda yeterli çalışma bulunmamaktadır. Özellikle gebeliğin son trimesterinde kullanımından kaçınılmalıdır. Emzirme döneminde tramadol anne sütüne geçer ve bebekte solunum depresyonu yapabileceği için kullanımı önerilmez.
- Alkol ve Diğer Depresanlarla Kullanım: Tramadol, alkol ve diğer merkezi sinir sistemi baskılayıcılarıyla birlikte alındığında, aşırı sedasyon, solunum depresyonu ve koma riskini artırır. Hastalara bu kombinasyonlardan kaçınmaları kesin olarak öğütlenmelidir.
- Kombinasyon Ürünlerde Doz Aşımı Riski: Tramadol, bazı kombinasyon ilaçlarında parasetamol gibi başka analjeziklerle birlikte bulunabilir (örneğin Zaldiar). Bu tür kombinasyonlarda, hem tramadol hem de eşlik eden ilacın doz limiti aşılmamalıdır.
- Yavaş ve Hızlı Metabolize Eden Bireyler: Genetik farklılıklar nedeniyle bazı bireyler tramadolü çok hızlı veya çok yavaş metabolize eder. Ultra hızlı metabolize edenlerde yan etki riski artarken, yavaş metabolize edenlerde analjezik etkinlik azalabilir. Bu bireylerde doz ayarlaması veya alternatif tedavi düşünülmelidir.
Yan Etkiler
- Bulantı %25-30
- Baş dönmesi %20-25
- Kabızlık %15-20
- Baş ağrısı %15-18
- Uyuşukluk (sedasyon) %15-20
- Kuru ağız %10-15
- Kusma %10-15
- Terleme artışı %5-10
- Yorgunluk %5-10
- Hazımsızlık (dispepsi) %5-10
- İshal %5-8
- Kaşıntı (pruritus) %5-8
- Anksiyete %5’e yakın
- Halsizlik %5’e yakın
- Titreme (tremor) %3-5
- Çarpıntı (taşikardi) %2-4
- Hipotansiyon (tansiyon düşüklüğü) %2-4
- Konfüzyon (bilinç bulanıklığı) %2-3
- Nöbet (konvülsiyon) <%1
- Serotonin sendromu <%1
- Alerjik reaksiyonlar (döküntü, ürtiker) <%1
