Was ist Tramadol (Contramal)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Erstattungsstatus

• FDA-Zulassung: Ja (erste Zulassung: 3. März 1995)
• Handelsname: Ultram, Contramal (eine der bekanntesten Marken), außerdem beispielsweise Conzip und Ryzolt.
• Wirkstoff: Tramadolhydrochlorid
• Anwendungsform: Tabletten zum Einnehmen (sofortige oder verlängerte Freisetzung), orale Kapseln, Tropfen/Lösung zum Einnehmen, Injektion (intravenös oder intramuskulär)
• Klasse: Opioidanalgetikum (narkotikaähnliches Schmerzmittel)
• Kategorie: Schmerzmittel (Analgetikum)
• Hersteller: Erster Hersteller: Janssen Pharmaceuticals (zu Johnson & Johnson gehörend). Heute auch von zahlreichen Generikaherstellern produziert.
• Verfügbarkeit in der Türkei: Tramadolhaltige Arzneimittel werden in der Türkei auf grünem Rezept verkauft.
• Handelsnamen: Erhältlich unter Marken wie Contramal, Dolparin, Tramosel oder Tradoz.
• Zugelassene Krebsindikationen: Tramadol ist nicht zur direkten Krebsbehandlung zugelassen. Es wird jedoch bei Krebspatienten im Rahmen der unterstützenden palliativen Therapie zur Kontrolle mäßiger bis starker Tumorschmerzen eingesetzt.

Was ist Tramadol? Wie wirkt es?

Tramadol ist ein zentralnervös wirksames Analgetikum (Schmerzmittel) zur Behandlung mäßiger bis starker Schmerzen. Chemisch gehört es zu den Opioiden, wirkt jedoch schwächer als klassische Opioide. Das verschreibungspflichtige Mittel wird insbesondere bei postoperativen Schmerzen, chronischen Schmerzen des Bewegungsapparats und zur palliativen Behandlung von Tumorschmerzen eingesetzt. Wegen seines geringen Abhängigkeitspotenzials wird es in manchen Schmerztherapieprotokollen als Alternative zu starken Opioiden wie Morphin betrachtet.

Wie funktioniert der Wirkmechanismus?

Tramadol lindert Schmerzen über zwei grundlegende Mechanismen:

• Opioidrezeptoragonismus: Tramadol bindet an μ-Opioidrezeptoren (MOR) in bestimmten Bereichen von Gehirn und Rückenmark und entfaltet eine partiell agonistische Wirkung. Diese Bindung hemmt die Weiterleitung von Schmerzsignalen und verringert so die Schmerzempfindung. Diese Wirkung ist schwächer als die vollagonistischer Opioide wie Morphin.
• Monoamin-Wiederaufnahmehemmung: Tramadol hemmt auch die Wiederaufnahme der Neurotransmitter Serotonin und Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt. Dies trägt besonders auf Rückenmarksebene zur Herunterregulation von Schmerzsignalen bei. Es verringert damit sowohl die Schmerzleitung als auch die zentrale Schmerzempfindlichkeit.

Zulassungsgeschichte bei der FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde)

• 1977: Tramadol wurde erstmals in Deutschland von Grünenthal GmbH auf den Markt gebracht. (In vielen Ländern außerhalb der USA begann die Anwendung unter dem Handelsnamen „Tramal“.)
• 1993: Janssen Pharmaceuticals beantragte bei der FDA die US-Zulassung für Tramadol.
• 3. März 1995: Die FDA genehmigte Tramadol unter dem Namen Ultram®. (Anwendungsgebiet: Behandlung mäßiger bis starker Schmerzen. Anfangs nicht als kontrollierte Substanz eingestuft.)
• 10. August 1998: Die FDA verlangte verstärkte Warnhinweise zu Abhängigkeits- und Missbrauchsrisiken. (Die Produktkennzeichnung wurde um zusätzliche Hinweise zum „Abhängigkeitspotenzial“ ergänzt.)
• 23. Juli 2014: Die US-Drogenbehörde DEA stufte Tramadol offiziell als kontrollierte Substanz nach Schedule IV ein. (Seitdem gehörte es auf Bundesebene zur Kategorie kontrollierter Arzneimittel mit Abhängigkeitspotenzial.)
• Nach 2015: Für sämtliche tramadolhaltigen Präparate wurden Verschreibungspflicht und Anwendungsbeschränkungen erweitert. Zusätzliche Sicherheitswarnungen betrafen insbesondere die Anwendung bei Jugendlichen und Schwangeren.
• September 2017: Die FDA veröffentlichte einen Warnhinweis mit erheblichen Einschränkungen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen. (Insbesondere wurde betont, dass Tramadol nach Mandel- oder Rachenmandeloperationen bei Kindern lebensbedrohliche Atemprobleme verursachen kann.)
• Zwischen 2018–2023: Die FDA bezeichnete Tramadol als eines der im Zusammenhang mit der Opioidkrise sorgfältig zu überwachenden Arzneimittel und nahm es in allgemeine Risikobewertungsprogramme für Opioide auf.

Zulassung in der Türkei

Tramadol ist in der Türkei unter folgenden Handelsnamen und in folgenden Formen zugelassen:

• Contramal (Abdi İbrahim): Kapseln zu 50 mg, Injektionslösung 100 mg/2 ml, Tabletten mit kontrollierter Freisetzung zu 100 mg (Contramal Retard)
• Tramosel (İstanbul Ecza Koop): Ampulle 100 mg/2 ml (IV/IM/SC-Injektion)
• Zaldiar (Abdi İbrahim): Filmtablette mit Tramadol 37,5 mg + Paracetamol 325 mg (Kombinationspräparat)

Alle diese Präparate sind auf grünem Rezept erhältlich; ein rezeptfreier Verkauf ist verboten.

Therapeutische Indikationen

• Behandlung mäßiger und starker Schmerzen: Anwendung etwa bei postoperativen, traumabedingten oder muskuloskelettalen Schmerzen.
• Chronische Schmerzsyndrome: Einsatz bei chronischen Schmerzzuständen wie Arthrose oder Bandscheibenvorfall.
• Tumorschmerzen: Zur Schmerzkontrolle bei Krebspatienten im Rahmen der palliativen Behandlung.
• Tramadol ist sowohl bei akuten als auch bei chronischen Schmerzen ein wirksames Analgetikum.

Wird es erstattet?

Eine SGK-Erstattung besteht. Die aktuellen Preisangaben lauten: 

• Contramal 50 mg, 20 Kapseln: 151,50 TL
• Contramal 100 mg/2 ml, 5 Ampullen: 113,62 TL
• Contramal 100 mg/2 ml, 10 Ampullen: 151,50 TL
• Contramal 100 mg Tabletten mit kontrollierter Freisetzung (Retard), 30 Tabletten: 267,60 TL
• Tramturk, Injektionslösung 100 mg/2 ml, 5 Ampullen: 92,01 TL
• Tramadolor 50 mg, 50 Kapseln: 151,50 TL
• Zaldiar, Tramadol 37,5 mg + Paracetamol 325 mg, 20 Tabletten: 151,50 TL

Resistenzmechanismen

• Opioidrezeptortoleranz: Tramadol wirkt durch Bindung an μ-Opioidrezeptoren analgetisch. Bei längerfristiger Anwendung können Zahl oder Empfindlichkeit dieser Rezeptoren abnehmen. Um dieselbe Wirkung zu erreichen, wird dann eine höhere Dosis benötigt: Es entwickelt sich Toleranz.
• Unterschiede im CYP2D6-Metabolismus: Tramadol wird in der Leber durch CYP2D6 in den aktiven Metaboliten O-Desmethyltramadol umgewandelt. Manche Menschen sind genetisch bedingt „langsame Metabolisierer“. Bei ihnen wird zu wenig aktiver Metabolit gebildet und die Wirkung nimmt ab. Bei „ultraschnellen Metabolisierern“ können die Plasmaspiegel durch raschen Abbau ebenfalls unausgewogen sein; dies birgt das Risiko von Unwirksamkeit oder Nebenwirkungen.
• Desensibilisierung der Neurotransmittersysteme: Tramadol hemmt auch die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin. Diese Systeme können sich mit der Zeit anpassen und die synaptische Empfindlichkeit verringern. Dadurch kann die analgetische Wirkung nachlassen.
• Neuronale Anpassung und Plastizität der Schmerzbahnen: Bei chronischen Schmerzen können sich Schmerzbahnen neu organisieren (zentrale Sensibilisierung). Bei solchen neuroplastischen Veränderungen kann Tramadol unwirksam sein und eine pharmakologische Resistenz entstehen.

Resorption

Tramadol wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert. Die Resorptionsrate ist hoch, die Bioverfügbarkeit liegt bei ungefähr 70%. Bei Tabletten mit kontrollierter Freisetzung verteilt sich dies jedoch gleichmäßiger über die Zeit. Die maximale Plasmakonzentration wird nach oraler Einnahme üblicherweise innerhalb von 1,5–2 Stunden erreicht.

Verteilung

Tramadol verteilt sich weit in Körperflüssigkeiten und Geweben. Die Plasmaproteinbindung ist mit etwa 20% gering. Dadurch ist ein größerer Anteil des frei zirkulierenden Arzneimittels aktiv. Wegen des hohen Verteilungsvolumens erreicht es leicht wirksame Konzentrationen im zentralen Nervensystem und im Gehirn.

Metabolismus

• Tramadol wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Der Hauptweg verläuft über die Enzyme CYP2D6 und CYP3A4 des Cytochrom-P450-Systems.
• Das über CYP2D6 gebildete O-Desmethyltramadol (M1-Metabolit) ist maßgeblich für die starke analgetische Wirkung verantwortlich.
• Über CYP3A4 entstehen weitere inaktive oder schwach wirksame Metaboliten.
• Der Metabolismus kann sich zwischen Menschen unterscheiden, insbesondere abhängig von der CYP2D6-Aktivität; bei ultraschnellen Metabolisierern können die Wirkungen stärker ausgeprägt sein.

Ausscheidung

Tramadol und seine Metaboliten werden überwiegend über die Nieren ausgeschieden. Im Urin finden sich unverändertes Tramadol und Metaboliten. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit liegt bei etwa 6–7 Stunden; bei Präparaten mit kontrollierter Freisetzung kann sie länger sein. Bei eingeschränkter Nierenfunktion werden Tramadol und seine Metaboliten langsamer ausgeschieden, wodurch das Toxizitätsrisiko steigen kann.

Dosierung

• Akute Schmerzen, beispielsweise nach einer Operation: Oral 50–100 mg, bei Bedarf alle 4–6 Stunden wiederholbar. Maximale Tagesdosis: 400 mg.
• Chronische Schmerzen, beispielsweise Arthrose, Rückenschmerzen oder Tumorschmerzen: Tabletten mit kontrollierter Freisetzung (Retardform): 100 mg ein- oder zweimal täglich. Bei Bedarf wöchentliche Anpassung in Schritten von 100 mg. Maximale Tagesdosis: 400 mg.
• Injektion (intramuskulär, intravenös, subkutan): Anfangsdosis: 50–100 mg, bei Bedarf alle 4–6 Stunden wiederholbar. Maximale Tagesdosis: 400 mg.
• Ältere Patienten (≥75 Jahre): Beginn mit niedrigeren Dosen und längeren Anwendungsintervallen. Maximale Tagesdosis: 300 mg.
• Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz: Verlängerung der Dosierungsintervalle, beispielsweise auf alle 12 Stunden. Verringerung der maximalen Tagesdosis, gewöhnlich auf 200 mg/Tag.
• Anwendung bei Kindern: Unter 12 Jahren kontraindiziert (verboten). Im Alter von 12–18 Jahren Beginn mit 1–2 mg/kg, bei Bedarf alle 4–6 Stunden wiederholbar. Die Höchstdosis darf die Erwachsenengrenzen nicht überschreiten.
• Präparate mit kontrollierter Freisetzung müssen anders dosiert werden als schnell freisetzende Formen.
• Bei Patienten mit Risiko für Serotoninsyndrom oder Krampfanfälle sollten niedrige Dosen bevorzugt werden.

Arzneimittelwechselwirkungen

• Zentralnervös dämpfende Substanzen (Sedativa): Tramadol wirkt dämpfend auf das Gehirn. Bei gleichzeitiger Anwendung von Alkohol, Benzodiazepinen wie Diazepam oder Lorazepam, anderen Opioiden oder Antipsychotika steigt das Risiko für Atemdepression, übermäßige Sedierung und Bewusstseinstrübung.
• Arzneimittel, die den Serotoninspiegel erhöhen: Tramadol hemmt die Serotonin-Wiederaufnahme. Zusammen mit SSRI wie Sertralin oder Fluoxetin, SNRI wie Venlafaxin oder Duloxetin, trizyklischen Antidepressiva wie Amitriptylin oder MAO-Hemmern wie Selegilin kann ein Serotoninsyndrom entstehen. Dieses kann lebensbedrohlich sein und sich durch Agitiertheit, Krämpfe, Fieber oder Schwitzen äußern.
• Epilepsiemittel (Antikonvulsiva): Tramadol kann das Risiko für Krampfanfälle erhöhen. Insbesondere bei gemeinsamer Anwendung von Arzneimitteln gegen Epilepsie wie Carbamazepin steigt das Anfallsrisiko weiter.
• CYP2D6- und CYP3A4-Enzyminhibitoren oder -induktoren: Tramadol wird in der Leber über CYP2D6 und CYP3A4 metabolisiert. CYP2D6-Inhibitoren wie Fluoxetin oder Paroxetin verringern die Bildung des aktiven Metaboliten und können die Wirkung abschwächen. CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol oder Erythromycin verzögern die Elimination und können das Nebenwirkungsrisiko erhöhen. CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin können die Wirksamkeit verringern.
• Antikoagulanzien (Blutverdünner): Zusammen mit Cumarinderivaten wie Warfarin kann Tramadol das Blutungsrisiko erhöhen. Der INR muss sorgfältig überwacht werden.
• Migränemittel (Triptane): Die gemeinsame Anwendung von Tramadol mit Sumatriptan oder anderen Triptanen kann den Serotoninspiegel und damit das Risiko eines Serotoninsyndroms erhöhen.

Situationen, die besondere Aufmerksamkeit erfordern

• Risiko einer Atemdepression: Tramadol kann das Atemzentrum hemmen, insbesondere hoch dosiert oder zusammen mit anderen zentralnervös dämpfenden Substanzen. Das Risiko ist bei älteren Menschen, Lungenerkrankungen wie COPD oder Schlafapnoesyndrom höher.
• Entwicklung von Abhängigkeit und Toleranz: Tramadol hat zwar ein geringeres Abhängigkeitspotenzial als klassische Opioide, doch bei längerer oder hoch dosierter Anwendung können Toleranz sowie psychische und körperliche Abhängigkeit entstehen. Besonders bei Patienten mit Substanzmissbrauch in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.
• Risiko eines Serotoninsyndroms: Da Tramadol die Serotonin-Wiederaufnahme hemmt, kann insbesondere zusammen mit serotonergen Arzneimitteln wie SSRI, SNRI oder Triptanen ein lebensbedrohliches Serotoninsyndrom entstehen. Patienten müssen daher auf starkes Schwitzen, Agitiertheit, Krämpfe oder hohes Fieber überwacht werden.
• Risiko für Krampfanfälle: Tramadol kann bei Epilepsie oder zusammen mit Mitteln, die die Krampfschwelle senken, das Anfallsrisiko erhöhen. Bei bekannter Epilepsie nur bei zwingender Notwendigkeit und niedrig dosiert anwenden.
• Nieren- und Leberinsuffizienz: Tramadol wird in Leber und Nieren metabolisiert und ausgeschieden. Bei Insuffizienz dieser Organe steigt das Anreicherungs- und damit das Toxizitätsrisiko. In solchen Fällen sind Dosisanpassungen und längere Dosierungsintervalle erforderlich.
• Ältere Patienten: Im höheren Alter verlangsamt sich die Elimination und Nebenwirkungen werden häufiger. Besonders das Risiko für Schwindel, Stürze und Atemdepression ist erhöht. Daher niedrig dosiert beginnen und sorgfältig überwachen.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Schwangerschaftskategorie C. Tierstudien zeigten unerwünschte Wirkungen; ausreichende Humanstudien fehlen. Insbesondere im letzten Schwangerschaftstrimester sollte die Anwendung vermieden werden. Tramadol geht in die Muttermilch über und kann beim Säugling Atemdepression verursachen; die Anwendung in der Stillzeit wird daher nicht empfohlen.
• Anwendung mit Alkohol und anderen dämpfenden Substanzen: Tramadol erhöht zusammen mit Alkohol oder anderen zentralnervös dämpfenden Mitteln das Risiko für übermäßige Sedierung, Atemdepression und Koma. Patienten muss ausdrücklich geraten werden, diese Kombinationen zu vermeiden.
• Überdosierungsrisiko bei Kombinationspräparaten: Tramadol kann in Kombinationspräparaten wie Zaldiar mit anderen Analgetika, beispielsweise Paracetamol, enthalten sein. Dabei dürfen weder die Dosisgrenze von Tramadol noch die des zusätzlichen Wirkstoffs überschritten werden.
• Langsame und schnelle Metabolisierer: Aufgrund genetischer Unterschiede bauen manche Menschen Tramadol sehr schnell oder sehr langsam ab. Bei ultraschnellen Metabolisierern steigt das Nebenwirkungsrisiko, bei langsamen kann die analgetische Wirkung geringer sein. Eine Dosisanpassung oder alternative Behandlung sollte erwogen werden.

Nebenwirkungen

• Übelkeit 25–30%
• Schwindel 20–25%
• Verstopfung 15–20%
• Kopfschmerzen 15–18%
• Benommenheit (Sedierung) 15–20%
• Mundtrockenheit 10–15%
• Erbrechen 10–15%
• Vermehrtes Schwitzen 5–10%
• Müdigkeit 5–10%
• Verdauungsbeschwerden (Dyspepsie) 5–10%
• Durchfall 5–8%
• Juckreiz (Pruritus) 5–8%
• Angst etwa 5%
• Schwäche etwa 5%
• Zittern (Tremor) 3–5%
• Herzklopfen (Tachykardie) 2–4%
• Hypotonie (niedriger Blutdruck) 2–4%
• Verwirrtheit (Bewusstseinstrübung) 2–3%
• Krampfanfälle (Konvulsionen) <1%
• Serotoninsyndrom <1%
• Allergische Reaktionen (Hautausschlag, Urtikaria) <1%