Ce este tramadolul (Contramal)? Aprobarea FDA, autorizarea și decontarea în Turcia

• Aprobare FDA: Da (Data primei aprobări: 3 martie 1995)
• Denumire comercială: Ultram, Contramal (una dintre cele mai cunoscute mărci), dar și alte denumiri precum Conzip sau Ryzolt.
• Substanță activă: Clorhidrat de tramadol
• Mod de administrare: Comprimat oral (eliberare imediată sau prelungită), capsulă orală, picături / soluție orală, injecție (intravenoasă sau intramusculară)
• Clasă: Analgezic opioid (analgezic de tip narcotic)
• Categorie: Medicament împotriva durerii (analgezic)
• Producător: Producător inițial: Janssen Pharmaceuticals (parte a Johnson & Johnson). În prezent este produs și de numeroase companii de generice.
• Disponibilitate în Turcia: Medicamentele cu tramadol se eliberează în Turcia pe rețetă verde.
• Denumiri comerciale: Este disponibil sub mărci precum Contramal, Dolparin, Tramosel și Tradoz.
• Cancere pentru care este aprobat: Tramadolul nu este aprobat pentru tratamentul direct al cancerului. Este însă utilizat în tratamentul de susținere (paliativ) al pacienților oncologici pentru controlul durerii moderate-severe.

Ce este tramadolul? Care este mecanismul său de acțiune?

Tramadolul este un analgezic (medicament împotriva durerii) care acționează asupra sistemului nervos central. Se utilizează în durerea moderată-severă. Deși chimic este un derivat opioid, are un efect mai slab decât opioidele clasice. Se eliberează pe bază de prescripție și este preferat în special pentru durerea postoperatorie, durerea musculoscheletică cronică și tratamentul paliativ al durerii oncologice. Datorită potențialului redus de dependență, este considerat în unele protocoale o alternativă la opioidele puternice, precum morfina.

Care este mecanismul de acțiune?

Tramadolul reduce durerea prin două mecanisme principale:

• Agonism al receptorilor opioizi: tramadolul se leagă de receptorii μ-opioizi (MOR) din anumite regiuni ale creierului și măduvei spinării, având efect agonist parțial. Legarea suprimă transmiterea semnalelor dureroase, reducând durerea percepută. Efectul este mai slab decât al opioidelor agoniste complete, precum morfina.
• Inhibarea recaptării monoaminelor: tramadolul inhibă și recaptarea serotoninei și noradrenalinei din fanta sinaptică. Aceasta contribuie la reglarea descendentă a semnalelor dureroase, în special la nivel spinal. Reduce astfel atât transmiterea durerii, cât și sensibilitatea centrală la durere.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 1977: Tramadolul a fost lansat pentru prima dată în Germania (de Grünenthal GmbH). (În numeroase țări din afara SUA a început să fie utilizat sub denumirea comercială „Tramal”.)
• 1993: Janssen Pharmaceuticals a depus la FDA cererea de aprobare a tramadolului în SUA.
• 3 martie 1995: FDA a aprobat tramadolul sub numele Ultram®. (Indicație: durere moderată-severă. Inițial nu a fost clasificat ca substanță controlată.)
• 10 august 1998: FDA a impus întărirea avertismentelor privind riscul de dependență și abuz al tramadolului. (În informațiile de produs au fost adăugate avertismente privind „potențialul de dependență”.)
• 23 iulie 2014: Administrația pentru Combaterea Drogurilor din SUA (DEA) a inclus oficial tramadolul în categoria substanțelor controlate Schedule IV. (De la această dată, a fost inclus federal între medicamentele controlate cu potențial de dependență.)
• După 2015: Obligația prescripției și restricțiile de utilizare au fost extinse pentru toate produsele cu tramadol. Au fost introduse avertismente suplimentare privind utilizarea în special la tineri și gravide.
• Septembrie 2017: FDA a publicat un avertisment care restrânge sever utilizarea tramadolului la copii și adolescenți. (În special, s-a subliniat că administrarea după amigdalectomie sau adenoidectomie poate provoca probleme respiratorii care pun viața copiilor în pericol.)
• Între 2018-2023: FDA a precizat că tramadolul este printre medicamentele care trebuie monitorizate atent în contextul crizei opioidelor și l-a inclus în programele generale de evaluare a riscurilor opioidelor.

Autorizarea în Turcia

Tramadolul este autorizat în Turcia sub următoarele denumiri și forme comerciale:

• Contramal (Abdi İbrahim): capsule 50 mg, soluție injectabilă 100 mg/2 ml, comprimat cu eliberare controlată 100 mg (Contramal Retard)
• Tramosel (İstanbul Ecza Koop): fiolă 100 mg/2 ml (injecție IV/IM/SC)
• Zaldiar (Abdi İbrahim): tramadol 37,5 mg + paracetamol 325 mg, comprimat filmat (preparat combinat)

Toate aceste produse se eliberează pe rețetă verde, iar vânzarea fără prescripție este interzisă.

Indicații terapeutice

• Tratamentul durerii moderate și severe: Se utilizează în durere postoperatorie, traumatică, musculoscheletică și situații similare.
• Sindroame dureroase cronice: Este preferat în afecțiuni dureroase cronice precum osteoartrita sau hernia de disc lombară.
• Durere oncologică: Se utilizează pentru controlul durerii la pacienții cu cancer, în cadrul tratamentului paliativ.
• Tramadolul este un analgezic eficient atât pentru durerea acută, cât și pentru cea cronică.

Este decontat?

Este decontat de SGK în Turcia. Prețurile actuale sunt următoarele: 

• Contramal 50 mg, 20 capsule: 151,50 TL
• Contramal 100 mg/2 ml, 5 fiole: 113,62 TL
• Contramal 100 mg/2 ml, 10 fiole: 151,50 TL
• Contramal 100 mg comprimat cu eliberare controlată (Retard), 30 comprimate: 267,60 TL
• Tramturk, 100 mg/2 ml soluție injectabilă, 5 fiole: 92,01 TL
• Tramadolor 50 mg, 50 capsule: 151,50 TL
• Zaldiar, tramadol 37,5 mg + paracetamol 325 mg, 20 comprimate: 151,50 TL

Mecanisme de rezistență

• Toleranța receptorilor opioizi: tramadolul produce analgezie prin legarea de receptorii μ-opioizi. Utilizarea îndelungată poate scădea numărul receptorilor (down-reglare) sau sensibilitatea lor. Devine astfel necesară o doză mai mare pentru același efect (apare toleranța).
• Diferențe de metabolizare CYP2D6: tramadolul este transformat în ficat de CYP2D6 în metabolitul activ O-desmetiltramadol. Unele persoane sunt genetic „metabolizatori lenți”; formează insuficient metabolit activ, iar efectul scade. La „metabolizatorii ultrarapizi”, degradarea rapidă poate produce concentrații plasmatice instabile, cu risc de ineficacitate sau efecte adverse.
• Desensibilizarea neurotransmițătorilor: tramadolul inhibă și recaptarea serotoninei și noradrenalinei. Aceste sisteme se pot adapta în timp, reducând sensibilitatea sinaptică. Efectul analgezic poate astfel slăbi.
• Adaptare neuronală și plasticitatea căii durerii: la pacienții cu durere cronică, căile durerii se pot reorganiza (sensibilizare centrală). Tramadolul poate deveni ineficient în aceste schimbări neuroplastice, apărând rezistență farmacologică.

Absorbție

Tramadolul se absoarbe rapid pe cale orală. Absorbția este ridicată, iar biodisponibilitatea este de aproximativ 70%. La comprimatele cu eliberare controlată, aceasta este distribuită mai uniform în timp. Concentrația plasmatică maximă după administrare orală este atinsă, de obicei, în 1,5–2 ore.

Distribuție

Tramadolul se distribuie larg în lichidele și țesuturile corpului. Legarea de proteinele plasmatice este redusă, de aproximativ 20%. Aceasta permite o activitate mai mare a medicamentului care circulă liber. Volumul mare de distribuție facilitează atingerea unor concentrații eficiente în sistemul nervos central și creier.

Metabolizare

• Tramadolul este metabolizat în principal în ficat. Calea metabolică principală implică CYP2D6 și CYP3A4 din sistemul citocromului P450.
• O-desmetiltramadolul (metabolitul M1), format prin CYP2D6, este responsabil în mare parte de efectul analgezic puternic al tramadolului.
• Prin CYP3A4 se formează și alți metaboliți inactivi sau slab activi.
• Metabolizarea poate diferi între persoane, în special în funcție de activitatea CYP2D6 (efectele pot fi mai pronunțate la metabolizatorii ultrarapizi).

Eliminare

Tramadolul și metaboliții săi se elimină în principal prin rinichi. Urina conține atât tramadol nemodificat, cât și metaboliți. Timpul mediu de înjumătățire prin eliminare este de aproximativ 6–7 ore; poate fi mai lung în formulele cu eliberare controlată. Scăderea funcției renale încetinește eliminarea tramadolului și a metaboliților, crescând riscul de toxicitate.

Schema de dozare

• Durere acută (de exemplu, postoperatorie): Oral: 50–100 mg, repetabil la nevoie la fiecare 4–6 ore. Doza zilnică maximă: 400 mg.
• Durere cronică (de exemplu, osteoartrită, durere lombară, durere oncologică): Comprimat cu eliberare controlată (retard): 100 mg o dată sau de două ori pe zi. La nevoie, doza se ajustează prin creșteri săptămânale de 100 mg. Doza zilnică maximă: 400 mg.
• Injecție (intramusculară, intravenoasă, subcutanată): Doza inițială: 50–100 mg, repetată la nevoie la fiecare 4–6 ore. Doza zilnică maximă: 400 mg.
• Pacienți vârstnici (≥ 75 de ani): Se începe cu doze mai mici și se prelungesc intervalele de administrare. Doza zilnică maximă: 300 mg.
• Pacienți cu insuficiență renală sau hepatică: Se prelungesc intervalele dintre doze (de exemplu, la fiecare 12 ore). Doza zilnică maximă se reduce (în general, 200 mg/zi).
• Utilizarea la copii: Sub 12 ani: utilizarea este contraindicată (interzisă). La 12–18 ani: se începe cu 1–2 mg/kg, repetabil la fiecare 4–6 ore. Doza maximă nu trebuie să depășească limitele adulților.
• Formele cu eliberare controlată trebuie dozate diferit de cele cu eliberare imediată.
• La pacienții cu risc de sindrom serotoninergic sau convulsii trebuie preferate doze mici.

Interacțiuni medicamentoase

• Deprimante ale sistemului nervos central (sedative): Tramadolul deprimă activitatea cerebrală. Administrarea cu alcool, benzodiazepine (precum diazepam, lorazepam), alte opioide sau antipsihotice crește riscul de deprimare respiratorie, sedare excesivă și confuzie.
• Medicamente care cresc serotonina: Tramadolul inhibă recaptarea serotoninei. Împreună cu SSRI (precum sertralină, fluoxetină), SNRI (precum venlafaxină, duloxetină), antidepresive triciclice (precum amitriptilină) sau inhibitori MAO (precum selegilină), poate provoca sindrom serotoninergic. Acesta poate pune viața în pericol și se manifestă prin agitație, contracții musculare, febră și transpirații.
• Medicamente pentru epilepsie (anticonvulsivante): Tramadolul poate crește riscul de convulsii. Riscul crește suplimentar în special la administrarea cu medicamente utilizate în epilepsie (de exemplu, carbamazepină).
• Inhibitori sau inductori CYP2D6 și CYP3A4: Tramadolul este metabolizat în ficat de CYP2D6 și CYP3A4. Inhibitorii CYP2D6 (de exemplu, fluoxetină, paroxetină) reduc formarea metabolitului activ și pot slăbi efectul. Inhibitorii CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, eritromicină) întârzie eliminarea și pot crește riscul efectelor adverse. Inductorii CYP3A4 (precum rifampicina) pot reduce eficacitatea.
• Anticoagulante (medicamente care subțiază sângele): Tramadolul poate crește riscul de sângerare când este administrat cu derivați cumarinici precum warfarina. INR trebuie monitorizat atent.
• Medicamente pentru migrenă (triptani): Administrarea tramadolului cu sumatriptan sau alți triptani poate crește serotonina și riscul de sindrom serotoninergic.

Situații care necesită atenție

• Risc de deprimare respiratorie: Tramadolul poate deprima centrul respirator, în special la doze mari sau împreună cu alte deprimante ale sistemului nervos central. Riscul este mai mare la vârstnici, în boli pulmonare precum BPOC sau în sindromul de apnee în somn.
• Dezvoltarea dependenței și toleranței: Tramadolul are un risc de dependență mai mic decât opioidele clasice; totuși, la utilizare îndelungată sau în doze mari pot apărea toleranță și dependență psihologică/fizică. Este necesară prudență în special la pacienții cu antecedente de abuz de substanțe.
• Risc de sindrom serotoninergic: Deoarece inhibă recaptarea serotoninei, tramadolul poate provoca sindrom serotoninergic potențial letal, în special cu medicamente serotoninergice (SSRI, SNRI, triptani). Pacienții trebuie monitorizați pentru transpirații excesive, agitație, contracții musculare sau febră mare.
• Risc de convulsii: Tramadolul poate crește riscul de convulsii la pacienții cu epilepsie sau împreună cu medicamente care reduc pragul convulsivant. În epilepsia cunoscută trebuie utilizat numai când este absolut necesar și în doze mici.
• Insuficiență renală și hepatică: Tramadolul este metabolizat și eliminat prin ficat și rinichi. Insuficiența acestor organe crește riscul de acumulare și toxicitate. Sunt necesare ajustarea dozei și intervale mai mari între administrări.
• Pacienți vârstnici: La vârstnici, eliminarea încetinește și crește frecvența efectelor adverse. Riscurile de amețeli, cădere și deprimare respiratorie sunt deosebit de mari. Se începe cu doze mici și se monitorizează atent.
• Sarcină și alăptare: Categoria de sarcină este C. Deși studiile la animale au arătat efecte negative, nu există suficiente studii la om. Utilizarea trebuie evitată în special în ultimul trimestru. În alăptare, tramadolul trece în laptele matern și nu este recomandat deoarece poate provoca deprimare respiratorie la sugar.
• Utilizarea cu alcool și alte deprimante: Tramadolul cu alcool sau alte deprimante ale sistemului nervos central crește riscul de sedare excesivă, deprimare respiratorie și comă. Pacienții trebuie sfătuiți ferm să evite aceste combinații.
• Riscul de supradozaj în produsele combinate: Tramadolul poate fi asociat cu alte analgezice, precum paracetamolul, în anumite produse (de exemplu, Zaldiar). În aceste combinații nu trebuie depășite limitele nici pentru tramadol, nici pentru medicamentul asociat.
• Metabolizatori lenți și rapizi: Din cauza diferențelor genetice, unele persoane metabolizează tramadolul foarte rapid sau foarte lent. La metabolizatorii ultrarapizi crește riscul efectelor adverse, iar la cei lenți poate scădea eficacitatea analgezică. Se ia în considerare ajustarea dozei sau un tratament alternativ.

Efecte adverse

• Greață 25-30%
• Amețeli 20-25%
• Constipație 15-20%
• Durere de cap 15-18%
• Somnolență (sedare) 15-20%
• Uscăciunea gurii 10-15%
• Vărsături 10-15%
• Transpirație crescută 5-10%
• Oboseală 5-10%
• Indigestie (dispepsie) 5-10%
• Diaree 5-8%
• Mâncărime (prurit) 5-8%
• Anxietate aproximativ 5%
• Slăbiciune aproximativ 5%
• Tremur (tremor) 3-5%
• Palpitații (tahicardie) 2-4%
• Hipotensiune (tensiune scăzută) 2-4%
• Confuzie (conștiență tulburată) 2-3%
• Crize convulsive <1%
• Sindrom serotoninergic <1%
• Reacții alergice (erupție, urticarie) <1%