Tramadol (Contramal) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişinin qarşılanması

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 3 mart 1995)
• Ticarət adı: Ultram, Contramal (ən tanınmış markalardan biri), həmçinin Conzip və Ryzolt kimi müxtəlif ticarət adları var.
• Təsiredici maddə: Tramadol hidroxlorid
• İstifadə forması: Oral tablet (qısamüddətli və uzadılmış azadolmalı), oral kapsul, oral damcı/məhlul, inyeksiya (venadaxili və ya əzələdaxili)
• Sinfi: Opioid analgetik (narkotikə bənzər ağrıkəsici)
• Kateqoriya: Ağrıkəsici (analgetik)
• İstehsalçı: İlk istehsalçı: Janssen Pharmaceuticals (Johnson & Johnson-a bağlı). Hazırda çoxsaylı generik istehsalçı şirkətlər də istehsal edir.
• Türkiyədə əlçatanlığı: Tramadol tərkibli dərmanlar Türkiyədə yaşıl reseptlə satılır.
• Ticarət adları: Contramal, Dolparin, Tramosel, Tradoz kimi markalarla mövcuddur.
• İstifadəsi təsdiqlənmiş xərçənglər: Tramadol birbaşa xərçəng müalicəsi üçün təsdiqlənməyib. Lakin xərçəng xəstələrində orta və güclü xərçəng ağrılarına nəzarət məqsədilə dəstəkləyici (palliativ) müalicə çərçivəsində istifadə edilir.

Tramadol nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Tramadol mərkəzi sinir sisteminə təsir göstərən analgetikdir (ağrıkəsici). Orta və güclü ağrıların müalicəsində istifadə edilir. Kimyəvi quruluşuna görə opioid törəməsi olsa da, adi opioidlərdən daha zəif təsirə malikdir. Reseptlə istifadə olunan tramadola xüsusən əməliyyatdan sonrakı ağrı, xroniki əzələ-skelet ağrıları və xərçəng ağrılarının palliativ müalicəsində üstünlük verilir. Asılılıq yaratma potensialı aşağı olduğuna görə bəzi ağrı idarəetmə protokollarında morfin kimi güclü opioidlərə alternativ sayılır.

Təsir mexanizmi necədir?

Tramadol ağrını azaltmaq üçün iki əsas mexanizmlə təsir göstərir:

• Opioid reseptor aqonizmi: tramadol beynin və onurğa beyninin müəyyən nahiyələrindəki μ-opioid reseptorlarına (MOR) bağlanaraq qismən aqonist təsir yaradır. Bu bağlanma ağrı siqnallarının ötürülməsini ləngidir və hiss edilən ağrı azalır. Tramadolun bu təsiri morfin kimi tam aqonist opioidlərdən zəifdir.
• Monoaminlərin geri alınmasının inhibəsi: tramadol eyni zamanda serotonin və norepinefrin adlı neyromediatorların sinaptik boşluqdan geri alınmasını inhibə edir. Bu təsir xüsusən onurğa beyni səviyyəsində ağrı siqnallarının zəiflədilməsinə töhfə verir. Yəni həm ağrı ötürülməsini azaldır, həm də ağrıya qarşı mərkəzi həssaslığı aşağı salır.

FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 1977: Tramadol ilk dəfə Almaniyada (Grünenthal GmbH tərəfindən) bazara çıxarıldı. (ABŞ-dan kənar bir çox ölkədə “Tramal” ticarət adı ilə istifadə edilməyə başlandı.)
• 1993: Janssen Pharmaceuticals tramadol üçün ABŞ-da FDA-ya təsdiq müraciəti etdi.
• 3 mart 1995: FDA tramadolu Ultram® adı ilə təsdiqlədi. (İstifadə sahəsi: orta və güclü ağrıların müalicəsi. Əvvəlcə nəzarət edilən maddə kimi təsnif olunmamışdı.)
• 10 avqust 1998: FDA tramadol üçün asılılıq və sui-istifadə risklərinə dair gücləndirilmiş xəbərdarlıq əlavə edilməsini məcburi etdi. (Məhsulun təlimatına “asılılıq potensialı” ilə bağlı əlavə xəbərdarlıqlar daxil edildi.)
• 23 iyul 2014: ABŞ Narkotiklərlə Mübarizə İdarəsi (DEA) tramadolu rəsmi olaraq Schedule IV nəzarət edilən maddə sinfinə daxil etdi. (Bu tarixdən tramadol federal səviyyədə asılılıq yarada bilən nəzarət edilən dərman kateqoriyasına daxil edildi.)
• 2015-dən sonra: Tramadol tərkibli bütün məhsullar üçün resept tələbi və istifadə məhdudiyyətləri genişləndirildi. Xüsusən gənclərdə və hamilələrdə istifadəsi ilə bağlı əlavə təhlükəsizlik xəbərdarlıqları verildi.
• Sentyabr 2017: FDA uşaqlarda və yeniyetmələrdə tramadol istifadəsinə ciddi məhdudiyyətlər gətirən xəbərdarlıq yayımladı. (Xüsusən badamcıq və ya adenoid əməliyyatından sonra uşaqlarda tramadolun həyati təhlükəli tənəffüs problemlərinə səbəb ola biləcəyi vurğulandı.)
• 2018-2023 arasında: FDA tramadolun opioid böhranının bir hissəsi kimi diqqətlə izlənməli dərmanlar arasında olduğunu bildirdi və onu opioid dərmanlar üzrə ümumi risk qiymətləndirmə proqramlarına daxil etdi.

Türkiyədə qeydiyyatı

Tramadol Türkiyədə aşağıdakı ticarət adları və formalarda qeydiyyata alınıb:

• Contramal (Abdi İbrahim): 50 mg kapsul, 100 mg/2 ml inyeksiya məhlulu, 100 mg nəzarətli azadolmalı tablet (Contramal Retard)
• Tramosel (İstanbul Ecza Koop): 100 mg/2 ml ampul (IV/IM/SC inyeksiya)
• Zaldiar (Abdi İbrahim): tramadol 37,5 mg + parasetamol 325 mg örtüklü tablet (kombinə preparat)

Bu məhsulların hamısı yaşıl reseptlə əldə edilə bilər və reseptsiz satışı qadağandır.

Terapevtik göstərişlər

• Orta və güclü ağrıların müalicəsi: Əməliyyatdan sonrakı, travma mənşəli və əzələ-skelet sistemi ağrıları kimi hallarda istifadə edilir.
• Xroniki ağrı sindromları: Osteoartrit, bel fəqərələriarası disk yırtığı kimi xroniki ağrılı hallarda üstünlük verilir.
• Xərçəng ağrısı: Palliativ müalicə çərçivəsində xərçəng xəstələrində ağrıya nəzarət üçün istifadə edilir.
• Tramadol həm kəskin, həm də xroniki ağrıların müalicəsində effektiv analgetikdir.

Ödənişi qarşılanırmı?

Türkiyə SGK-sı tərəfindən ödənişi qarşılanır. Cari qiymət məlumatları belədir: 

• Contramal 50 mg, 20 kapsul: 151,50 TL
• Contramal 100 mg/2 ml, 5 ampul: 113,62 TL
• Contramal 100 mg/2 ml, 10 ampul: 151,50 TL
• Contramal 100 mg nəzarətli azadolmalı tablet (Retard), 30 tablet: 267,60 TL
• Tramturk 100 mg/2 ml inyeksiya məhlulu, 5 ampul: 92,01 TL
• Tramadolor 50 mg, 50 kapsul: 151,50 TL
• Zaldiar, tramadol 37,5 mg + parasetamol 325 mg, 20 tablet: 151,50 TL

Rezistentlik mexanizmi

• Opioid reseptor tolerantlığı: tramadol μ-opioid reseptorlarına bağlanaraq ağrıkəsici təsir göstərir. Uzunmüddətli istifadə zamanı bu reseptorların sayı (down-regulyasiya) və ya həssaslığı azala bilər. Nəticədə eyni təsiri əldə etmək üçün daha yüksək doza tələb olunur (tolerantlıq inkişaf edir).
• CYP2D6 metabolizm fərqləri: tramadol qaraciyərdə CYP2D6 fermenti ilə aktiv metaboliti O-desmetiltramadola çevrilir. Bəzi şəxslər genetik olaraq “zəif metabolizə edən” quruluşa malikdir. Onlarda aktiv metabolit kifayət qədər yaranmır və təsir azalır. Digər tərəfdən, “ultrasürətli metabolizə edənlərdə” də sürətli parçalanma səbəbindən plazma səviyyəsi qeyri-sabit ola bilər; bu da təsirsizlik və ya əlavə təsir riski yaradır.
• Neyromediator həssaslığının azalması: tramadol həmçinin serotonin və norepinefrinin geri alınmasını inhibə edir. Bu neyromediator sistemləri də zamanla uyğunlaşaraq sinaptik həssaslığı azalda bilər. Tramadolun ağrıkəsici təsiri zamanla zəifləyə bilər.
• Neyron adaptasiyası və ağrı yollarının plastikliyi: xroniki ağrı xəstələrində ağrı yolları yenidən təşkil oluna bilər (mərkəzi sensitizasiya). Tramadol bu cür neyroplastik dəyişikliklərdə təsirsiz qala və farmakoloji rezistentlik yarana bilər.

Sorulma

Tramadol ağızdan qəbul edildikdə sürətlə sorulur. Sorulma nisbəti yüksəkdir və biomənimsənilməsi təxminən %70-dir. Lakin nəzarətli azadolmalı tabletlərdə bu nisbət zamana daha bərabər yayılır. Ağızdan qəbuldan sonra tramadolun maksimal plazma konsentrasiyasına çatması adətən 1,5–2 saat çəkir.

Paylanma

Tramadol orqanizmin mayelərinə və toxumalarına geniş yayılır. Plazma zülallarına bağlanma nisbəti aşağıdır, təxminən %20-dir. Bu aşağı bağlanma sərbəst dövr edən dərmanın daha aktiv olmasını təmin edir. Paylanma həcmi yüksək olduğuna görə mərkəzi sinir sistemində və beyində effektiv konsentrasiyalara asanlıqla çatır.

Metabolizm

• Tramadol əsasən qaraciyərdə metabolizə olunur. Əsas metabolik yol sitoxrom P450 sisteminin CYP2D6 və CYP3A4 fermentləri vasitəsilə baş verir.
• CYP2D6 vasitəsilə yaranan O-desmetiltramadol (M1 metaboliti) tramadolun güclü ağrıkəsici təsirinə böyük ölçüdə cavabdehdir.
• CYP3A4 vasitəsilə digər qeyri-aktiv və ya zəif təsirli metabolitlər də yaranır.
• Metabolizm şəxslər arasında, xüsusən CYP2D6 fermentinin aktivliyindən asılı olaraq fərqlənə bilər (ultrasürətli metabolizə edənlərdə təsirlər daha nəzərəçarpan ola bilər).

Xaricolma

Tramadol və metabolitləri əsasən böyrəklərlə xaric olunur. Sidikdə həm dəyişməmiş tramadol, həm də onun metabolitləri olur. Dərmanın orta eliminasiya yarımdövrü təxminən 6–7 saatdır. Nəzarətli azadolmalı formalarda bu müddət uzana bilər. Böyrək funksiyaları azaldıqda tramadol və metabolitlərinin orqanizmdən xaricolması ləngiyir, bu da toksiklik riskini artıra bilər.

Doza diapazonu

• Kəskin ağrı (məsələn, əməliyyatdan sonra): Ağızdan 50–100 mg qəbul edilir. Lazım gəldikdə hər 4–6 saatdan bir təkrarlana bilər. Maksimal gündəlik doza: 400 mg.
• Xroniki ağrı (məsələn, osteoartrit, bel ağrısı, xərçəng ağrısı): Nəzarətli azadolmalı tablet (retard forma): gündə bir və ya iki dəfə 100 mg qəbul edilir. Lazım gəldikdə doza həftəlik 100 mg artımlarla tənzimlənir. Maksimal gündəlik doza: 400 mg.
• İnyeksiya (əzələdaxili, venadaxili, dərialtı): Başlanğıc doza: 50–100 mg. Lazım gəldikdə hər 4–6 saatdan bir təkrarlanır. Maksimal gündəlik doza: 400 mg.
• Yaşlı xəstələr (≥75 yaş): Daha aşağı dozalarla başlanır. Yeridilmə intervalları uzadılır. Maksimal gündəlik doza: 300 mg.
• Böyrək və ya qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələr: Doza intervalları uzadılır (məsələn, hər 12 saatdan bir). Maksimal gündəlik doza azaldılır (adətən 200 mg/gün).
• Uşaqlarda istifadə: 12 yaşdan aşağı: istifadəsi əks-göstərişdir (qadağandır). 12–18 yaş: 1–2 mg/kg doza ilə başlanır, hər 4–6 saatdan bir təkrarlana bilər. Maksimal doza böyüklər üçün həddi keçməməlidir.
• Nəzarətli azadolmalı formalar sürətli azadolmalı formalardan fərqli dozalanmalıdır.
• Serotonin sindromu və ya tutma riski olan xəstələrdə aşağı dozaya üstünlük verilməlidir.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• Mərkəzi sinir sistemini ləngidən vasitələr (sedativlər): Tramadol beyinə depressant (ləngidici) təsir göstərir. Alkoqol, benzodiazepinlər (diazepam, lorazepam kimi), digər opioidlər və ya antipsixotiklərlə birlikdə istifadə edildikdə tənəffüsün zəifləməsi, həddindən artıq sedasiya və şüur bulanıqlığı riski artır.
• Serotonin səviyyəsini artıran dərmanlar: Tramadol serotoninin geri alınmasını inhibə edir. SSRI-lər (sertralin, fluoksetin kimi), SNRI-lər (venlafaksin, duloksetin kimi), trisiklik antidepressantlar (amitriptilin kimi), MAO inhibitorları (selegilin kimi) ilə birlikdə istifadə edildikdə serotonin sindromu yarana bilər. Serotonin sindromu həyati təhlükə yarada bilər və ajitasiya, qıcolmalar, qızdırma, tərləmə kimi əlamətlərlə özünü göstərir.
• Epilepsiya əleyhinə dərmanlar (antikonvulsantlar): Tramadol tutma (qıcolma) riskini artıra bilər. Xüsusən epilepsiya xəstələrində istifadə olunan dərmanlarla (məsələn, karbamazepin) birlikdə istifadə edildikdə tutma riski daha da artır.
• CYP2D6 və CYP3A4 ferment inhibitorları və ya induktorları: Tramadol qaraciyərdə CYP2D6 və CYP3A4 fermentləri ilə metabolizə olunur. CYP2D6 inhibitorları (məsələn, fluoksetin, paroksetin) tramadolun aktiv metabolitinin yaranmasını azaldır və təsiri zəifləyə bilər. CYP3A4 inhibitorları (məsələn, ketokonazol, eritromisin) tramadolun xaricolmasını gecikdirir və əlavə təsir riski arta bilər. CYP3A4 induktorları (rifampisin kimi) tramadolun effektivliyini azalda bilər.
• Antikoaqulyantlar (qan durulaşdırıcılar): Tramadol varfarin kimi kumarin törəmələri ilə birlikdə istifadə edildikdə qanaxma riskini artıra bilər. INR səviyyələri diqqətlə izlənməlidir.
• Miqren dərmanları (triptanlar): Tramadolun sumatriptan və ya digər triptanlarla birlikdə istifadəsi serotonin səviyyələrini artıraraq serotonin sindromu riskini yüksəldə bilər.

Diqqət yetirilməli hallar

• Tənəffüsün zəifləməsi riski: Tramadol xüsusən yüksək dozalarda və ya mərkəzi sinir sistemini ləngidən digər vasitələrlə birlikdə istifadə edildikdə tənəffüs mərkəzini ləngidə bilər. Tənəffüsün zəifləməsi riski yaşlılarda, xroniki obstruktiv ağciyər xəstəliyi kimi ağciyər xəstəliyi və ya yuxu apnesi sindromu olan şəxslərdə daha yüksəkdir.
• Asılılıq və tolerantlıq inkişafı: Tramadol adi opioidlərlə müqayisədə daha aşağı asılılıq riski daşıyır. Lakin uzunmüddətli və ya yüksək dozalı istifadədə tolerantlıq və psixoloji/fiziki asılılıq yarana bilər. Xüsusən anamnezində maddələrdən sui-istifadə olan xəstələrdə ehtiyatlı olmaq lazımdır.
• Serotonin sindromu riski: Tramadol serotoninin geri alınmasını inhibə etdiyi üçün xüsusən serotonergik dərmanlarla (SSRI, SNRI, triptanlar kimi) birlikdə istifadə edildikdə həyati təhlükəli serotonin sindromu yarana bilər. Buna görə xəstələr həddindən artıq tərləmə, ajitasiya, qıcolmalar və ya yüksək qızdırma baxımından izlənməlidir.
• Tutma riski: Tramadol epilepsiya xəstələrində və ya tutma həddini aşağı salan dərmanlarla birlikdə istifadə zamanı qıcolma riskini artıra bilər. Epilepsiyası məlum olan xəstələrdə yalnız tam zəruri hallarda və aşağı dozalarda istifadə edilməlidir.
• Böyrək və qaraciyər çatışmazlığı: Tramadol qaraciyər və böyrəklərdə metabolizə olunur və xaric edilir. Bu orqanlarda çatışmazlıq olan xəstələrdə tramadolun orqanizmdə toplanma riski artır və bu da toksiklik riskini yüksəldir. Belə hallarda dozanın tənzimlənməsi və daha uzun doza intervalları tələb olunur.
• Yaşlı xəstələr: Yaşlı şəxslərdə dərmanın eliminasiyası ləngiyir və əlavə təsirlər daha çox görülür. Xüsusən başgicəllənmə, yıxılma və tənəffüsün zəifləməsi riski yüksəkdir. Buna görə yaşlılarda aşağı dozalarla başlanmalı və onlar diqqətlə izlənməlidir.
• Hamiləlik və əmizdirmə: Hamiləlik kateqoriyası C-dir. Heyvan tədqiqatlarında mənfi təsirlər müşahidə edilsə də, insanlarda kifayət qədər tədqiqat yoxdur. Xüsusən hamiləliyin son trimestrində istifadəsindən çəkinmək lazımdır. Əmizdirmə dövründə tramadol ana südünə keçir və körpədə tənəffüsün zəifləməsinə səbəb ola biləcəyi üçün istifadəsi tövsiyə edilmir.
• Alkoqol və digər depressantlarla istifadə: Tramadol alkoqol və mərkəzi sinir sistemini ləngidən digər vasitələrlə birlikdə qəbul edildikdə həddindən artıq sedasiya, tənəffüsün zəifləməsi və koma riskini artırır. Xəstələrə bu kombinasiyalardan qəti çəkinmək tövsiyə edilməlidir.
• Kombinə məhsullarda həddindən artıq doza riski: Tramadol bəzi kombinə dərmanlarda parasetamol kimi digər ağrıkəsicilərlə birlikdə ola bilər (məsələn, Zaldiar). Bu kombinasiyalarda həm tramadolun, həm də digər dərmanın doza həddi aşılmamalıdır.
• Yavaş və sürətli metabolizə edən şəxslər: Genetik fərqlər səbəbindən bəzi şəxslər tramadolu çox sürətli və ya çox yavaş metabolizə edir. Ultrasürətli metabolizə edənlərdə əlavə təsir riski artdığı halda, yavaş metabolizə edənlərdə ağrıkəsici effektivlik azala bilər. Bu şəxslərdə dozanın tənzimlənməsi və ya alternativ müalicə nəzərdən keçirilməlidir.

Əlavə təsirlər

• Ürəkbulanma %25-30
• Başgicəllənmə %20-25
• Qəbizlik %15-20
• Baş ağrısı %15-18
• Yuxululuq (sedasiya) %15-20
• Ağız quruluğu %10-15
• Qusma %10-15
• Tərləmənin artması %5-10
• Yorğunluq %5-10
• Həzmsizlik (dispepsiya) %5-10
• İshal %5-8
• Qaşınma (pruritus) %5-8
• Təşviş təxminən %5
• Halsızlıq təxminən %5
• Titrəmə (tremor) %3-5
• Ürəkdöyünmə (taxikardiya) %2-4
• Hipotoniya (qan təzyiqinin azalması) %2-4
• Şüur qarışıqlığı %2-3
• Tutma (qıcolma) <%1
• Serotonin sindromu <%1
• Allergik reaksiyalar (səpgi, övrə) <%1