ما هو تراستوزوماب تحت الجلد مع بيرتوزوماب (Phesgo)؟ موافقة FDA والترخيص في تركيا وحالة تغطية التكلفة

• موافقة FDA: نعم (تاريخ الموافقة الأولى: 29 يونيو 2020)
• الاسم التجاري: Phesgo
• المواد الفعالة: Pertuzumab + Trastuzumab + Hyaluronidaz-zzxf
• طريقة الإعطاء: تحت الجلد (حقن بجرعة ثابتة)
• الفئة: مزيج أجسام مضادة وحيدة النسيلة + إنزيم (هيالورونيداز)
• التصنيف: علاج يستهدف HER2 (مستقبل عامل النمو البشروي البشري 2)
• الشركة المصنعة: Genentech, Inc. (مجموعة Roche)
• التوزيع في تركيا: مرخص في تركيا.
• السرطانات المعتمد لها: سرطان الثدي الإيجابي لـ HER2 في المرحلة المبكرة والمتقدم موضعيًا والنقيلي

ما هو Phesgo؟ وكيف يعمل؟

Phesgo هو صيغة تحت الجلد بجرعة ثابتة من بيرتوزوماب وتراستوزوماب، وهما جسمان مضادان وحيدا النسيلة يُستخدمان لعلاج سرطان الثدي الإيجابي لـ HER2. ويحتوي على إنزيم الهيالورونيداز مساعدًا لهذين الجسمين المضادين.

يزيد الهيالورونيداز امتصاص الأدوية المعطاة في النسيج تحت الجلد، وبذلك يتيح إعطاء الجزيئات الكبيرة بحقنة واحدة.

ما آلية عمله؟

Trastuzumab (Herceptin)

• يرتبط بالمجال الفرعي IV من مستقبل HER2.
• يمنع هذا الارتباط الخلية السرطانية من تلقي إشارات النمو.
• يتيح للجهاز المناعي تدميرها عبر السمية الخلوية المتواسطة بالخلايا والمعتمدة على الأجسام المضادة (ADCC).

Pertuzumab (Perjeta)

• يرتبط بمنطقة مختلفة من مستقبل HER2 (المجال الفرعي II).
• يمنع ازدواج HER2 مع مستقبلات HER الأخرى (مثل HER3).
• يقطع ذلك إشارات النمو داخل الخلية ويوقف نمو الخلايا السرطانية.

Hyaluronidaz-zzxf

• يفكك حمض الهيالورونيك بين الأنسجة، فيتيح انتشار الأجسام المضادة من تحت الجلد بسرعة وفعالية أكبر.
• يسهل امتصاص الحقنة ويتيح الإعطاء دون الحاجة إلى مدخل وريدي.

تاريخ موافقة FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

• 3 يونيو 2023: أُعلنت دراسة سريرية أظهرت إمكانية العلاج دون كيميائي لسرطان الثدي المبكر الإيجابي لـ HER2.
• 29 يونيو 2020: وافقت FDA على Phesgo (بيرتوزوماب وتراستوزوماب وهيالورونيداز-zzxf) لسرطان الثدي الإيجابي لـ HER2.
• 24 فبراير 2020: قبلت FDA طلب الترخيص البيولوجي من Genentech للمزيج تحت الجلد بجرعة ثابتة من Perjeta وHerceptin (لعلاج سرطان الثدي الإيجابي لـ HER2).

الترخيص في تركيا

حصلت شركة Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi على ترخيصه في تركيا بتاريخ 22.08.2024.

الاستطبابات العلاجية

• سرطان الثدي المبكر في العلاج المساعد الجديد: يُستطب Phesgoro بالاشتراك مع العلاج الكيميائي للعلاج المساعد الجديد لدى المصابين بسرطان الثدي الإيجابي لـ HER2 والمتقدم موضعيًا أو الالتهابي أو المتقدم موضعيًا (T3-4 و/أو إيجابي العقد). ويقتصر العلاج المساعد الجديد بـ phesgoro على 4 دورات.
• سرطان الثدي النقيلي: يُستطب Phesgoro في سرطان الثدي النقيلي لدى من لم يسبق لهم تلقي كيميائي جهازي أو تراستوزوماب لمرضهم النقيلي، ودرجة أدائهم ECOG ‏0-1، ولديهم إيجابية HER-2/neu، وذلك في الخط الأول بالاشتراك مع كيميائي دوسيتاكسيل حتى التقدم. ولا يمكن مواصلة Phesgoro مرة أخرى منفردًا أو جزءًا من علاج مركب لدى من يحدث لديهم تقدم أثناء تلقيه.

تغطية مؤسسة الضمان الاجتماعي SGK

لا تُدفع تكلفته لعدم إدراجه في قائمة الأدوية المدفوعة EK-4A.

السعر في يونيو 2026:

Phesgoro sc محلول للحقن 1200 mg+600 mg/15 ml، عدد 1 قارورة 143.651,73 ليرة.

Phesgoro sc محلول للحقن 600 mg+600 mg/15 ml، عدد 1 قارورة 82.715,40 ليرة.

آلية المقاومة

• التغيرات البنيوية في مستقبل HER2 (الاقتطاع/الطفرة): قد يتعرض الجزء الخارجي من مستقبل HER2 للاقتطاع (مثل شكل p95HER2). عندها يختفي موضع ارتباط تراستوزوماب أو يتغير، فلا يستطيع الدواء الارتباط بالمستقبل.
• انخفاض التعبير عن HER2: تزيل الخلايا الورمية الهدف بخفض مستوى بروتين HER2، فيؤدي ذلك إلى عجز الأدوية عن العثور على هدفها.
• تنشيط مسارات إشارات بديلة: يمكن تنشيط مسارات النمو داخل الخلية مثل PI3K/AKT/mTOR أو MAPK مستقلًا عن HER2. وتسبب خصوصًا طفرات PIK3CA وفقدان PTEN فرط تنشيط هذه المسارات. وحتى عند حجب HER2 تستمر الخلية بالنمو وتحدث مقاومة وظيفية.
• الازدواج مع مستقبلات أخرى مثل HER3 وIGF-1R: تتجاوز الخلايا الورمية المسارات التي يحجبها تراستوزوماب وبيرتوزوماب بزيادة استخدام مستقبلات مثل HER3 وIGF-1R. وحتى لو منع بيرتوزوماب ازدواج HER3 مع HER2، يمكن للخلية الورمية الاستمرار بأزواج بديلة أخرى.
• انخفاض إدخال الجسم المضاد إلى داخل الخلية: يجب أن يبقى تراستوزوماب على سطح الخلية لآلية قتل الخلايا الموجهة بالأجسام المضادة (ADCC). ويمكن للخلايا تجنب هذا التأثير بإدخال الجسم المضاد سريعًا أو إعادة تدويره.
• انخفاض المقاومة المتواسطة بالجهاز المناعي: من تأثيرات تراستوزوماب أيضًا ADCC (تعرف الخلايا المناعية إلى الخلية الورمية وقتلها). وإذا زادت الخلايا المثبطة للمناعة في البيئة الورمية الدقيقة، تقل فعالية ADCC وتحدث مقاومة مناعية.

الامتصاص

• طريق الإعطاء: حقن تحت الجلد (عادة في منطقة الفخذ)
• بفضل Hyaluronidaz-zzxf تنتشر الأجسام المضادة ذات الحجم الكبير المعطاة تحت الجلد بسهولة بين الأنسجة.
• ينتقل تراستوزوماب وبيرتوزوماب ببطء من تحت الجلد إلى الدورة الدموية الجهازية.
• يُبلغ التركيز الأقصى في البلازما (Cmax) عادة خلال 3-7 أيام.

التوزع

• حجم التوزع (Vd): بيرتوزوماب: نحو 3,1 L، تراستوزوماب: نحو 3,1–5,6 L
• لأن الأجسام المضادة وحيدة النسيلة جزيئات كبيرة، فإنها تبقى عادة محصورة في السائل خارج الخلايا.
• نسبة الارتباط ببروتينات البلازما منخفضة.

الاستقلاب

• لا يُستقلب تراستوزوماب وبيرتوزوماب في الكبد كالأدوية التقليدية.
• يتحللان عبر الجهاز الشبكي البطاني (RES) والمسارات الليزوزومية داخل الخلايا.
• يتفككان إنزيميًا إلى أحماض أمينية، ولا يشكلان مستقلبًا فعالًا.

الإطراح

• العمر النصفي (t½): بيرتوزوماب: نحو 18 يومًا، تراستوزوماب: نحو 28 يومًا
• يحدث الإطراح أساسًا عبر الجهاز الشبكي البطاني.
• لا يوجد تخلص ذو شأن عبر الكلى أو الكبد، لذلك لا يلزم تعديل الجرعة لدى المصابين بقصور كلوي أو كبدي خفيف إلى متوسط.

الفاصل بين الجرعات

في العلاج المساعد الجديد وسرطان الثدي المبكر والنقيلي؛ 

جرعة التحميل 1200 mg بيرتوزوماب/ 600 mg تراستوزوماب، حقن تحت الجلد خلال 8 dk،

جرعة المداومة 600 mg بيرتوزوماب/ 600 mg تراستوزوماب، حقن تحت الجلد خلال 8 dk كل 3 أسابيع.

• لا يحتاج Phesgo إلى تعديل الجرعة بحسب وزن الجسم أو نظام الكيميائي المتزامن.
• يمكن للمرضى الذين يتلقون بيرتوزوماب وتراستوزوماب وريديًا (IV) الانتقال إلى Phesgo. إذا مضى أقل من 6 أسابيع على آخر جرعة IV: يبدأ بـ 600 mg بيرتوزوماب / 600 mg تراستوزوماب، وهي جرعة المداومة، وتُعطى كل 3 أسابيع.
• إذا مضت 6 أسابيع أو أكثر على آخر جرعة IV: تُعطى جرعة أولى 1200 mg بيرتوزوماب / 600 mg تراستوزوماب، ثم يُنتقل إلى جرعة المداومة كل 3 أسابيع.
• يُعطى في العلاج المساعد الجديد (قبل الجراحة) لمدة 3 إلى 6 دورات كل 3 أسابيع.
• بعد الجراحة يستمر إعطاء Phesgo للمريض مدة إجمالية 1 سنة (بحد أقصى 18 دورة).
• يستمر العلاج حتى نكس المرض أو تطور سمية غير محتملة.
• في العلاج المساعد، يُعطى phesgo مع الكيميائي القياسي (القائم على الأنثراسيكلين و/أو التاكسان) لمدة 1 سنة كل 3 أسابيع (بحد أقصى 18 دورة). ويبدأ Phesgo في اليوم 1. من أول دورة تحتوي على تاكسان.
• يُعطى مع Docetaxel في سرطان الثدي النقيلي. جرعة Docetaxel الابتدائية: 75 mg/m² بالتسريب IV، وإذا كان التحمل جيدًا يمكن زيادتها إلى 100 mg/m². ويُعطى Phesgo حتى تقدم المرض أو تطور سمية غير محتملة.

التداخلات الدوائية

• لا يؤثر في إنزيمات الكبد (CYP450)، لذلك لا يُتوقع تداخل استقلابي مباشر مع الأدوية التقليدية.
• عند استخدامه مع أدوية الكيميائي (خصوصًا دوسيتاكسيل)، قد تشتد الآثار المشتركة مثل الإسهال وقلة العدلات والوهن.
• يزداد خطر السمية القلبية عند استخدامه مع أدوية قد تؤثر في وظيفة القلب (مثل الأنثراسيكلينات)؛ ويجب متابعة وظائف القلب بانتظام.
• قد يزداد خطر العدوى عند استخدامه مع الأدوية المثبطة للمناعة؛ ويجب متابعة المرضى سريريًا.
• لا يُوصى باستخدامه مع لقاحات الفيروسات الحية؛ فقد تقل فعالية اللقاحات أو ينشأ خطر العدوى بسبب تثبيط الاستجابة المناعية.
• قد يغير استخدام عوامل بيولوجية أخرى مع Phesgo الاستجابة المناعية؛ ويجب التخطيط لهذه التركيبات بعناية.

حالات تستدعي الانتباه

• يجب مراقبة وظائف القلب: قد يسبب Phesgo سمية قلبية، خصوصًا بسبب احتوائه على تراستوزوماب وبيرتوزوماب. ويجب فحص الكسر القذفي للبطين الأيسر (LVEF) بانتظام قبل العلاج وخلاله. ويلزم حذر أكبر لدى من لديهم تاريخ قصور قلب.
• خطر فرط الحساسية والتأق: قد تحدث تفاعلات تحسسية (احمرار وضيق نفس وانخفاض ضغط) أثناء الإعطاء أو بعده مباشرة. يجب إبقاء المريض تحت المراقبة مدة لا تقل عن 15-30 دقيقة بعد الجرعة الأولى.
• خطر الاستخدام أثناء الحمل: قد يسبب سمية جنينية ومضغية. ويجب عدم استخدامه أثناء الحمل، وتوصية المرضى في سن الإنجاب بوسيلة فعالة لمنع الحمل. ويجب تقييم الفائدة والمخاطر لدى من يخططون للحمل.
•  
• قد تُلاحظ آثار جانبية إسهالية: قد يسبب مزيج تراستوزوماب وبيرتوزوماب إسهالًا شديدًا، خصوصًا مع الكيميائي. وتلزم المتابعة لتجنب التجفاف وفقدان الشوارد.
• تثبيط الجهاز المناعي وخطر العدوى: رغم أنه لا يثبط المناعة مباشرة، قد يزداد خطر العدوى لدى بعض المرضى. يجب التقييم إذا ظهرت حمى أو وهن أو علامات تنفسية.
• قد تُلاحظ تفاعلات موضعية عند الإعطاء تحت الجلد: قد يحدث ألم أو وذمة أو احمرار أو تغير لون في موضع الحقن. وقد يؤدي التسرب خارج الوعاء (إذا خرج الدواء من الوعاء أثناء انتشاره تحت الجلد)، وإن كان نادرًا، إلى خطر نخر الجلد.
• يجب ألا يُستخدم بالتزامن مع اللقاحات الحية: نظرًا لاحتمال تثبيط الاستجابة المناعية، يجب عدم إعطاء اللقاحات الحية (مثل الحصبة والجدري المائي) خلال علاج Phesgo.
• الإعطاء تحت الجلد: يجب أن يجريه موظفو رعاية صحية مدربون. يجب الحقن في منطقة الفخذ مع التناوب بين الساقين. ويجب الانتباه إلى عمق الإبرة وسرعة الحقن.

الآثار الجانبية

• إسهال %72
• تعب %41
• غثيان %33
• تساقط الشعر %30
• قيء %26
• صداع %25
• اعتلال الأعصاب المحيطية %23
• طفح %21
• ألم عضلي هيكلي %20
• فقر الدم %19
• حمى %18
• انخفاض الشهية %17
• تفاعل موضع الحقن %16
• قلة الكريات البيضاء %15
• ألم المفاصل %14
• سعال %13
• تقرحات الفم %13
• قلة العدلات %12
• أرق %10
• سمية قلبية (انخفاض LVEF) %1–4
• تفاعل تأقي <%1
• نقص فوسفات الدم <%5
• نقص بوتاسيوم الدم <%5