Ce este trastuzumab plus pertuzumab subcutanat (Phesgo)? Aprobarea FDA, autorizarea în Turcia și situația rambursării

• Aprobare FDA: Da (data primei aprobări: 29 iunie 2020)
• Denumire comercială: Phesgo
• Substanțe active: Pertuzumab + trastuzumab + hialuronidază-zzxf
• Mod de administrare: Subcutanat (injecție sub piele, doză fixă)
• Clasă: Combinație de anticorpi monoclonali + enzimă (hialuronidază)
• Categorie: Terapie țintită HER2 (receptorul 2 al factorului de creștere epidermică uman)
• Producător: Genentech, Inc. (Grupul Roche)
• Distribuție în Turcia: Este autorizat în Turcia.
• Tipuri de cancer pentru care este aprobat: Cancer mamar HER2 pozitiv precoce, local avansat și metastatic

Ce este Phesgo? Cum acționează?

Phesgo este forma subcutanată (administrată sub piele), în doză fixă, a doi anticorpi monoclonali diferiți, pertuzumab și trastuzumab, utilizați în tratamentul cancerului mamar HER2 pozitiv. Conține și enzima hialuronidază, care facilitează administrarea celor doi anticorpi.

Hialuronidaza crește absorbția medicamentelor administrate în țesutul subcutanat, făcând astfel posibilă administrarea moleculelor mari printr-o singură injecție.

Care este mecanismul de acțiune?

Trastuzumab (Herceptin)

• Se leagă de subdomeniul IV al receptorului HER2.
• Această legare împiedică celula canceroasă să primească semnale de creștere.
• Permite distrugerea ei de către sistemul imunitar prin citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi (ADCC).

Pertuzumab (Perjeta)

• Se leagă de o altă regiune a receptorului HER2 (subdomeniul II).
• Împiedică dimerizarea HER2 cu alți receptori HER (precum HER3).
• Acest lucru întrerupe semnalele intracelulare de creștere și oprește dezvoltarea celulelor canceroase.

Hialuronidază-zzxf

• Descompune acidul hialuronic dintre țesuturi, permițând anticorpilor să se răspândească mai repede și mai eficient din țesutul subcutanat.
• Facilitează absorbția injecției și permite administrarea fără acces venos.

Istoricul aprobărilor FDA (Agenția pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 3 iunie 2023: A fost anunțat un studiu clinic care arată potențialul unui tratament fără chimioterapie în cancerul mamar precoce HER2 pozitiv.
• 29 iunie 2020: FDA a aprobat Phesgo (pertuzumab, trastuzumab și hialuronidază-zzxf) pentru cancerul mamar HER2 pozitiv.
• 24 februarie 2020: FDA a acceptat cererea de autorizare biologică depusă de Genentech pentru combinația subcutanată în doză fixă de Perjeta și Herceptin (pentru tratarea cancerului mamar HER2 pozitiv).

Autorizarea în Turcia

În Turcia, autorizația a fost obținută la 22.08.2024 de Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi.

Indicații terapeutice

• Tratament neoadjuvant în cancerul mamar precoce: Phesgoro, în asociere cu chimioterapia, este indicat pentru tratamentul neoadjuvant al pacienților cu cancer mamar HER2 pozitiv local avansat, inflamator sau în stadiu local avansat (T3-4 și/sau cu ganglioni pozitivi). Tratamentul neoadjuvant cu Phesgoro este limitat la 4 cicluri.
• Cancer mamar metastatic: Phesgoro este indicat, în asociere cu docetaxel, ca tratament de primă linie până la progresie în cancerul mamar metastatic HER-2/neu pozitiv, la pacienții cu scor de performanță ECOG 0-1 care nu au primit anterior chimioterapie sistemică sau trastuzumab pentru boala metastatică. La pacienții care prezintă progresie sub Phesgoro, acesta nu poate fi continuat ulterior nici în monoterapie, nici ca parte a unei combinații.

Rambursarea prin SGK din Turcia

Nu este rambursat, deoarece nu figurează pe lista EK-4A a medicamentelor rambursabile.

Preț în iunie 2026:

Phesgoro soluție injectabilă SC 1200 mg+600 mg/15 ml, 1 flacon 143651,73 lire turcești.

Phesgoro soluție injectabilă SC 600 mg+600 mg/15 ml, 1 flacon 82715,40 lire turcești.

Mecanisme de rezistență

• Modificări structurale ale receptorului HER2 (trunchiere/mutație): Porțiunea externă a receptorului HER2 poate fi trunchiată (de exemplu, forma p95HER2). În acest caz, locul de legare a trastuzumabului dispare sau se modifică, iar medicamentul nu se mai poate lega de receptor.
• Reducerea expresiei HER2: Celulele tumorale reduc nivelul proteinei HER2, eliminând ținta. Astfel, medicamentele nu își mai găsesc ținta.
• Activarea unor căi alternative de semnalizare: Căile intracelulare de creștere, precum PI3K/AKT/mTOR sau MAPK, se pot activa independent de HER2. În special mutațiile PIK3CA și pierderea PTEN determină hiperactivarea acestor căi. Chiar dacă HER2 este blocat, celula continuă să crească și apare rezistența funcțională.
• Dimerizarea cu alți receptori, precum HER3 și IGF-1R: Celulele tumorale folosesc mai mult receptori precum HER3 și IGF-1R, ocolind căile blocate de trastuzumab și pertuzumab. Chiar dacă pertuzumabul împiedică dimerizarea HER3 cu HER2, celula tumorală poate continua să funcționeze prin alți dimeri alternativi.
• Reducerea internalizării anticorpului: Pentru mecanismul de moarte celulară dirijată de anticorpi (ADCC), trastuzumabul trebuie să rămână pe suprafața celulei. Celulele pot evita acest efect prin internalizarea rapidă sau reciclarea anticorpului.
• Reducerea rezistenței mediate de sistemul imunitar: Unul dintre efectele trastuzumabului este ADCC (recunoașterea și distrugerea celulei tumorale de către celulele imune). Dacă în micromediul tumoral crește numărul celulelor imunosupresoare, eficacitatea ADCC scade și apare rezistența imunologică.

Absorbție

• Calea de administrare: injecție subcutanată (de obicei în coapsă)
• Datorită hialuronidazei-zzxf, volumele mari de anticorpi administrate subcutanat se răspândesc ușor între țesuturi.
• Trastuzumabul și pertuzumabul trec lent din țesutul subcutanat în circulația sistemică.
• Concentrația plasmatică maximă (Cmax) este atinsă de obicei în 3-7 zile.

Distribuție

• Volum de distribuție (Vd): pertuzumab: aproximativ 3,1 L; trastuzumab: aproximativ 3,1–5,6 L
• Fiind molecule mari, anticorpii monoclonali rămân, în general, limitați la lichidul extracelular.
• Gradul de legare de proteinele plasmatice este redus.

Metabolizare

• Trastuzumabul și pertuzumabul nu sunt metabolizați în ficat ca medicamentele clasice.
• Sunt degradați prin sistemul reticuloendotelial (RES) și prin căi lizozomale intracelulare.
• Prin degradare enzimatică sunt descompuși în aminoacizi; nu formează metaboliți activi.

Eliminare

• Timp de înjumătățire (t½): pertuzumab: aproximativ 18 zile; trastuzumab: aproximativ 28 de zile
• Eliminarea are loc în principal prin sistemul reticuloendotelial.
• Nu există eliminare renală sau hepatică semnificativă; de aceea, pacienții cu insuficiență renală sau hepatică ușoară-moderată nu necesită ajustarea dozei.

Intervalul dozelor

În cancerul mamar neoadjuvant, precoce și metastatic: 

Doză de încărcare 1200 mg pertuzumab/600 mg trastuzumab, injecție subcutanată în 8 minute,

Doză de întreținere 600 mg pertuzumab/600 mg trastuzumab, injecție subcutanată în 8 minute, la fiecare 3 săptămâni.

• Pentru Phesgo nu este necesară ajustarea dozei în funcție de greutatea corporală sau de regimul chimioterapic administrat concomitent.
• Pacienții care primesc pertuzumab și trastuzumab intravenos (IV) pot trece la Phesgo. Dacă au trecut mai puțin de 6 săptămâni de la ultima doză IV, se începe cu doza de întreținere de 600 mg pertuzumab/600 mg trastuzumab, administrată la fiecare 3 săptămâni.
• Dacă au trecut 6 săptămâni sau mai mult de la ultima doză IV, se administrează doza inițială de 1200 mg pertuzumab/600 mg trastuzumab, apoi se trece la doza de întreținere la fiecare 3 săptămâni.
• În tratamentul neoadjuvant (înaintea operației), se administrează la fiecare 3 săptămâni, timp de 3 până la 6 cicluri.
• După operație, administrarea Phesgo continuă pentru o durată totală de 1 an (cel mult 18 cicluri).
• Tratamentul continuă până la recidiva bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile.
• În tratamentul adjuvant, Phesgo se administrează împreună cu chimioterapia standard (pe bază de antracicline și/sau taxani), la fiecare 3 săptămâni timp de 1 an (cel mult 18 cicluri). Phesgo se începe în ziua 1 a primului ciclu care conține un taxan.
• În cancerul mamar metastatic se administrează împreună cu docetaxel. Doza inițială de docetaxel este de 75 mg/m² prin perfuzie IV și poate fi crescută la 100 mg/m² dacă este bine tolerată. Phesgo se administrează până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile.

Interacțiuni medicamentoase

• Nu influențează enzimele hepatice (CYP450), astfel încât nu se așteaptă interacțiuni metabolice directe cu medicamentele clasice.
• Când este utilizat împreună cu chimioterapice (în special docetaxel), reacțiile adverse comune, precum diareea, neutropenia și astenia, se pot agrava.
• În asociere cu medicamente care pot afecta funcția cardiacă (de exemplu, antracicline), riscul de cardiotoxicitate crește; funcția cardiacă trebuie monitorizată regulat.
• În asociere cu medicamente imunosupresoare, riscul de infecție poate crește; pacienții trebuie monitorizați clinic.
• Nu se recomandă utilizarea împreună cu vaccinuri cu virusuri vii; deoarece răspunsul imun poate fi suprimat, eficacitatea vaccinurilor poate scădea sau poate apărea un risc de infecție.
• Utilizarea altor agenți biologici împreună cu Phesgo poate modifica răspunsul imun; astfel de combinații trebuie planificate atent.

Situații care necesită atenție

• Funcția cardiacă trebuie monitorizată: Phesgo poate avea efect cardiotoxic, în special datorită trastuzumabului și pertuzumabului din compoziție. Fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) trebuie verificată regulat înaintea și în timpul tratamentului. Este necesară prudență sporită la pacienții cu antecedente de insuficiență cardiacă.
• Risc de hipersensibilitate și anafilaxie: În timpul administrării sau imediat după aceasta pot apărea reacții alergice (roșeață, dificultăți de respirație, hipotensiune). După prima doză, pacientul trebuie ținut sub observație cel puțin 15-30 de minute.
• Riscurile utilizării în sarcină: Poate avea efecte embriotoxice și fetotoxice. Nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, iar pacientelor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande contracepție eficientă. La pacientele care planifică o sarcină trebuie evaluat raportul risc–beneficiu.
•  
• Poate apărea diaree ca reacție adversă: Asocierea trastuzumabului cu pertuzumab poate provoca diaree severă, mai ales în combinație cu chimioterapia. Este necesară monitorizarea pentru deshidratare și pierderi de electroliți.
• Suprimarea sistemului imunitar și riscul de infecție: Deși nu suprimă direct sistemul imunitar, la unii pacienți riscul de infecție poate crește. Dacă apar febră, astenie sau simptome respiratorii, este necesară o evaluare.
• Pot apărea reacții locale la administrarea subcutanată: La locul injecției pot apărea durere, edem, roșeață și modificări de culoare. Extravazarea (ieșirea medicamentului în afara vasului în timp ce se răspândește sub piele) poate duce, deși rar, la un risc de necroză cutanată.
• Nu trebuie administrat concomitent cu vaccinuri vii: Deoarece răspunsul imun poate fi suprimat, vaccinurile vii (de exemplu, împotriva rujeolei sau varicelei) nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu Phesgo.
• Administrarea subcutanată: trebuie efectuată de personal medical instruit. Injecția trebuie administrată în coapsă, alternând picioarele. Trebuie acordată atenție adâncimii acului și vitezei de injectare.

Reacții adverse

• Diaree: 72%
• Oboseală: 41%
• Greață: 33%
• Căderea părului: 30%
• Vărsături: 26%
• Cefalee: 25%
• Neuropatie periferică: 23%
• Erupție cutanată: 21%
• Durere musculoscheletală: 20%
• Anemie: 19%
• Febră: 18%
• Scăderea poftei de mâncare: 17%
• Reacție la locul injecției: 16%
• Leucopenie: 15%
• Durere articulară: 14%
• Tuse: 13%
• Leziuni în cavitatea bucală: 13%
• Neutropenie: 12%
• Insomnie: 10%
• Cardiotoxicitate (scăderea FEVS): 1–4%
• Reacție anafilactică: <1%
• Hipofosfatemie: <5%
• Hipokaliemie: <5%