Dərialtı trastuzumab + pertuzumab (Phesgo) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və xərclərin ödənilməsi

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 29 iyun 2020)
• Ticarət adı: Phesgo
• Təsiredici maddə: Pertuzumab + Trastuzumab + Hyaluronidaz-zzxf
• Tətbiq üsulu: Dərialtı inyeksiya, sabit doza
• Sinfi: Monoklonal anticisim kombinasiyası + ferment (hialuronidaza)
• Kateqoriya: HER2 (insanın epidermal böyümə amili reseptoru 2) hədəfli müalicə
• İstehsalçı: Genentech, Inc. (Roche qrupu)
• Türkiyədə mövcudluğu: Türkiyədə qeydiyyata alınıb.
• Təsdiqləndiyi xərçəng növləri: HER2-pozitiv erkən mərhələli, yerli irəliləmiş və metastatik süd vəzi xərçəngi

Phesgo nədir və necə təsir göstərir?

Phesgo HER2-pozitiv süd vəzi xərçəngində istifadə olunan iki fərqli monoklonal anticismin — pertuzumab və trastuzumabın — sabit dozalı dərialtı formasıdır. Bu anticisimlərə kömək edən hialuronidaza fermenti də ehtiva edir.

Hialuronidaza dərialtı toxumaya yeridilən dərmanların sorulmasını artırır və böyük molekulların tək inyeksiya ilə verilməsinə imkan yaradır.

Təsir mexanizmi

Trastuzumab (Herceptin)

• HER2 reseptorunun IV subdomeninə bağlanır.
• Bu bağlanma xərçəng hüceyrəsinin böyümə siqnallarını almasına mane olur.
• Antikordan asılı hüceyrə vasitəli sitotoksiklik (ADCC) yolu ilə hüceyrənin immun sistem tərəfindən məhv edilməsini təmin edir.

Pertuzumab (Perjeta)

• HER2 reseptorunun başqa nahiyəsinə — II subdomeninə bağlanır.
• HER2-nin HER3 kimi digər HER reseptorları ilə dimerləşməsini bloklayır.
• Beləliklə, hüceyrədaxili böyümə siqnalları kəsilir və xərçəng hüceyrələrinin böyüməsi dayanır.

Hyaluronidaz-zzxf

• Toxumalar arasındakı hialuron turşusunu parçalayaraq anticisimlərin dərialtından daha sürətli və təsirli yayılmasını təmin edir.
• İnyeksiyanın sorulmasını asanlaşdırır və venoz giriş olmadan tətbiqinə imkan yaradır.

FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 3 iyun 2023: HER2-pozitiv erkən mərhələli süd vəzi xərçəngində kimyaterapiyasız müalicə potensialı göstərən klinik tədqiqat açıqlandı.
• 29 iyun 2020: FDA Phesgonu (pertuzumab, trastuzumab və hyaluronidaz-zzxf) HER2-pozitiv süd vəzi xərçəngi üçün təsdiqlədi.
• 24 fevral 2020: FDA Genentechin Perjeta və Herceptinin sabit dozalı dərialtı kombinasiyası üçün bioloji lisenziya müraciətini qəbul etdi (HER2-pozitiv süd vəzi xərçənginin müalicəsi məqsədilə).

Türkiyədə qeydiyyatı

Türkiyədə 22.08.2024 tarixində Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi tərəfindən qeydiyyata alınıb.

Terapevtik göstərişlər

• Erkən mərhələli süd vəzi xərçəngində neoadjuvant müalicə: Phesgoro kimyaterapiya ilə birlikdə HER2-pozitiv, yerli irəliləmiş, iltihabi və ya yerli irəliləmiş süd vəzi xərçəngində (T3-4 və/və ya limfa düyünü pozitiv) neoadjuvant müalicə üçün göstərişdir. Neoadjuvant Phesgoro müalicəsi 4 kursla məhdudlaşır.
• Metastatik süd vəzi xərçəngi: Phesgoro əvvəllər metastatik xəstəlik üçün sistemli kimyaterapiya və ya trastuzumab almamış, ECOG funksional vəziyyət balı 0-1 olan, HER-2/neu-pozitiv metastatik süd vəzi xərçəngində ilk müalicə seriyasında dosetaksel ilə birlikdə proqressiyayadək istifadə üçün göstərişdir. Phesgoro zamanı proqressiya göstərən pasiyentlərdə ona yenidən təkbaşına və ya kombinasiyanın bir hissəsi kimi davam etmək olmaz.

SGK tərəfindən xərclərin ödənilməsi

Türkiyədə EK-4A — xərci ödənilən dərmanlar siyahısında olmadığı üçün ödənilmir.

İyun 2026 üçün qiymət:

Phesgoro SC inyeksiya məhlulu, 1200 mg+600 mg/15 ml, 1 flakon 143651,73 lirədir.

Phesgoro SC inyeksiya məhlulu, 600 mg+600 mg/15 ml, 1 flakon 82715,40 lirədir.

Davamlılıq mexanizmi

• HER2 reseptorunda struktur dəyişiklikləri (qısalma/mutasiya): HER2 reseptorunun xarici hissəsi qısala bilər (məsələn, p95HER2 forması). Bu halda trastuzumabın bağlandığı sahə itir və ya dəyişir, dərman reseptora bağlana bilmir.
• HER2 ifadəsinin azalması: Şiş hüceyrələri HER2 zülalının miqdarını azaldaraq hədəfi aradan qaldırır. Nəticədə dərmanlar hədəf tapa bilmir.
• Alternativ siqnal yollarının aktivləşməsi: PI3K/AKT/mTOR və ya MAPK kimi hüceyrədaxili böyümə yolları HER2-dən asılı olmadan aktivləşə bilər. Xüsusilə PIK3CA mutasiyaları və PTEN itkisi bu yolları həddən artıq aktivləşdirir. HER2 bloklansa da hüceyrə böyüməyə davam edir və funksional davamlılıq yaranır.
• HER3 və IGF-1R kimi digər reseptorlarla dimerləşmə: Şiş hüceyrələri HER3, IGF-1R kimi reseptorlardan daha çox istifadə edərək trastuzumab və pertuzumabın blokladığı yollardan yan keçirlər. Pertuzumab HER3–HER2 dimerləşməsini əngəlləsə də, hüceyrə başqa alternativ dimerlərlə davam edə bilər.
• Anticismin hüceyrəyə daxil edilməsinin azalması: Trastuzumabın anticisim vasitəli hüceyrə ölümü (ADCC) mexanizmi üçün hüceyrə səthində qalması lazımdır. Hüceyrələr anticismi sürətlə daxil etməklə və ya təkrar dövriyyəyə yönəltməklə bu təsirdən yayına bilər.
• İmmun sistem vasitəli davamlılığın azalması: Trastuzumabın təsirlərindən biri də ADCC-dir (immun hüceyrələrinin şiş hüceyrəsini tanıyıb öldürməsi). Şiş mikroətrafında immunosupressiv hüceyrələr artarsa, ADCC zəifləyir və immunoloji davamlılıq yaranır.

Sorulma

• Tətbiq yolu: dərialtı inyeksiya (adətən bud nahiyəsinə)
• Hyaluronidaz-zzxf sayəsində dərialtı verilən yüksək həcmli anticisimlər toxumalar arasında asan yayılır.
• Trastuzumab və pertuzumab dərialtından tədricən sistem qan dövranına keçir.
• Plazmada maksimal konsentrasiyaya (Cmax) adətən 3-7 gün ərzində çatılır.

Paylanma

• Paylanma həcmi (Vd): pertuzumab təxminən 3,1 L, trastuzumab təxminən 3,1–5,6 L
• Monoklonal anticisimlər böyük molekullar olduğundan adətən hüceyrəxarici maye ilə məhdudlaşır.
• Plazma zülallarına bağlanma dərəcəsi aşağıdır.

Metabolizm

• Trastuzumab və pertuzumab adi dərmanlar kimi qaraciyərdə metabolizə olunmur.
• Retikuloendotelial sistem (RES) və hüceyrədaxili lizosomal yollarla parçalanır.
• Fermentativ parçalanma ilə amin turşularına ayrılırlar; aktiv metabolit yaratmırlar.

Xaric olunma

• Yarımparçalanma müddəti (t½): pertuzumab təxminən 18 gün, trastuzumab təxminən 28 gün
• Xaric olunma əsasən retikuloendotelial sistem vasitəsilə baş verir.
• Böyrək və qaraciyərdən əhəmiyyətli eliminasiya yoxdur; buna görə yüngül–orta böyrək və ya qaraciyər çatışmazlığında dozanın tənzimlənməsi tələb edilmir.

Dozalama

Neoadjuvant, erkən mərhələli və metastatik süd vəzi xərçəngində: 

Yükləmə dozası 1200 mg pertuzumab / 600 mg trastuzumab, 8 dəqiqə ərzində dərialtı inyeksiya,

Saxlayıcı doza 600 mg pertuzumab / 600 mg trastuzumab, hər 3 həftədən bir 8 dəqiqə ərzində dərialtı inyeksiya.

• Phesgo üçün çəkiyə və ya eyni vaxtda verilən kimyaterapiya rejiminə görə doza tənzimlənməsi lazım deyil.
• Venadaxili pertuzumab və trastuzumab alan pasiyentlər Phesgoya keçə bilər. Son IV dozadan 6 həftədən az keçibsə, 600 mg pertuzumab / 600 mg trastuzumab saxlayıcı dozası ilə başlanır və hər 3 həftədən bir tətbiq olunur.
• Son IV dozadan 6 həftə və ya daha çox keçibsə, 1200 mg pertuzumab / 600 mg trastuzumab ilk doza verilir, sonra hər 3 həftədən bir saxlayıcı dozaya keçilir.
• Neoadjuvant (əməliyyatdan əvvəl) müalicədə 3–6 kurs hər 3 həftədən bir verilir.
• Əməliyyatdan sonra ümumilikdə 1 il (ən çox 18 kurs) Phesgo davam etdirilir.
• Müalicə xəstəlik təkrarlananadək və ya dözülməz toksiklik yarananadək davam edir.
• Adjuvant müalicədə Phesgo standart kimyaterapiya (antrasiklin və/və ya taksan əsaslı) ilə birlikdə 1 il ərzində hər 3 həftədən bir verilir (ən çox 18 kurs). Taksan tərkibli ilk kursun 1-ci günündə başlanır.
• Metastatik süd vəzi xərçəngində dosetaksellə birlikdə verilir. Dosetakselin başlanğıc dozası 75 mg/m² IV infuziyadır; yaxşı dözüldükdə 100 mg/m²-yə artırıla bilər. Phesgo xəstəlik proqressivləşənədək və ya dözülməz toksiklik yarananadək davam edir.

Dərmanlarla qarşılıqlı təsirlər

• Qaraciyər fermentlərinə (CYP450) təsir etmir, buna görə adi dərmanlarla birbaşa metabolik qarşılıqlı təsir gözlənilmir.
• Kimyaterapiya ilə, xüsusilə dosetaksellə birlikdə istifadə edildikdə ortaq əlavə təsirlər olan ishal, neytropeniya və halsızlıq ağırlaşa bilər.
• Ürək funksiyasına təsir edə bilən dərmanlarla (məsələn, antrasiklinlər) istifadə zamanı kardiotoksiklik riski artır; ürək funksiyası müntəzəm izlənməlidir.
• İmmunosupressiv dərmanlarla birlikdə istifadə infeksiya riskini artıra bilər; pasiyent klinik izlənməlidir.
• Canlı virus peyvəndləri ilə birlikdə istifadəsi tövsiyə edilmir. İmmun cavab zəifləyə bildiyindən peyvəndin effektivliyi azala və ya infeksiya riski yarana bilər.
• Phesgo ilə digər bioloji preparatların istifadəsi immun cavabı dəyişə bilər; belə kombinasiyalar diqqətlə planlaşdırılmalıdır.

Diqqət yetirilməli hallar

• Ürək funksiyası izlənməlidir: Phesgo trastuzumab və pertuzumab tərkibinə görə kardiotoksik təsir göstərə bilər. Sol mədəciyin atım fraksiyası (LVEF) müalicədən əvvəl və müalicə zamanı müntəzəm yoxlanmalıdır. Ürək çatışmazlığı tarixçəsi olan pasiyentlərdə daha ehtiyatlı olmaq lazımdır.
• Hiperhəssaslıq və anafilaksiya riski: Tətbiq zamanı və ya dərhal sonra allergik reaksiyalar (qızartı, təngnəfəslik, hipotoniya) yarana bilər. İlk dozadan sonra pasiyent ən azı 15-30 dəqiqə müşahidə altında saxlanmalıdır.
• Hamiləlikdə istifadə riski: Embriona və dölə toksik təsir göstərə bilər. Hamiləlikdə istifadə edilməməli, reproduktiv yaşda olan pasiyentlərə effektiv kontrasepsiya tövsiyə olunmalıdır. Hamiləlik planlaşdıranlarda risk–fayda qiymətləndirilməlidir.
•  
• İshal müşahidə oluna bilər: Trastuzumab–pertuzumab kombinasiyası xüsusilə kimyaterapiya ilə veriləndə güclü ishal yarada bilər. Susuzlaşma və elektrolit itkisi baxımından izləmə tələb olunur.
• İmmun sistemin zəifləməsi və infeksiya riski: İmmun sistemə birbaşa zəiflədici təsir göstərməsə də, bəzi pasiyentlərdə infeksiya riski arta bilər. Qızdırma, halsızlıq və tənəffüs yolu əlamətləri yaranarsa, qiymətləndirmə aparılmalıdır.
• Dərialtı tətbiqdə yerli reaksiyalar ola bilər: İnyeksiya yerində ağrı, ödem, qızartı və rəng dəyişikliyi yarana bilər. Ekstravazasiya (dərman dərialtı yayılarkən damardan kənara çıxarsa) nadir də olsa dəri nekrozu riski yarada bilər.
• Canlı peyvəndlərlə eyni vaxtda istifadə edilməməlidir: İmmun cavab zəifləyə bildiyindən Phesgo müalicəsi zamanı canlı peyvəndlər (məsələn, qızılca, suçiçəyi) vurulmamalıdır.
• Dərialtı tətbiq: Təlim keçmiş tibb işçisi tərəfindən aparılmalıdır. İnyeksiya bud nahiyəsinə, növbə ilə fərqli ayaqlara edilməlidir. İynənin dərinliyinə və inyeksiya sürətinə diqqət yetirilməlidir.

Əlavə təsirlər

• İshal 72%
• Yorğunluq 41%
• Ürəkbulanma 33%
• Saç tökülməsi 30%
• Qusma 26%
• Baş ağrısı 25%
• Periferik neyropatiya 23%
• Səpgi 21%
• Əzələ-skelet ağrısı 20%
• Anemiya 19%
• Qızdırma 18%
• İştahanın azalması 17%
• İnyeksiya yeri reaksiyası 16%
• Leykopeniya 15%
• Oynaq ağrısı 14%
• Öskürək 13%
• Ağız yaraları 13%
• Neytropeniya 12%
• Yuxusuzluq 10%
• Kardiotoksiklik (LVEF azalması) 1–4%
• Anafilaktik reaksiya <1%
• Hipofosfatemiya <5%
• Hipokalemiya <5%