Что такое подкожная комбинация трастузумаба и пертузумаба (Phesgo)? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение стоимости

• Одобрение FDA: Да (дата первого одобрения: 29 июня 2020 года)
• Торговое название: Phesgo
• Действующие вещества: Пертузумаб + трастузумаб + гиалуронидаза-zzxf
• Способ применения: Подкожная инъекция в фиксированной дозе
• Класс: Комбинация моноклональных антител + фермент (гиалуронидаза)
• Категория: HER2-направленная терапия (рецептор эпидермального фактора роста человека 2)
• Производитель: Genentech, Inc. (группа Roche)
• Доступность в Турции: Зарегистрирован в Турции.
• Онкологические показания, по которым препарат одобрен: HER2-положительный ранний, местно-распространенный и метастатический рак молочной железы

Что такое Phesgo и как он действует?

Phesgo — фиксированная подкожная форма двух разных моноклональных антител, пертузумаба и трастузумаба, применяемая при HER2-положительном раке молочной железы. В качестве вспомогательного компонента содержит фермент гиалуронидазу.

Гиалуронидаза усиливает всасывание подкожно введенных препаратов, позволяя вводить крупные молекулы одной инъекцией.

Механизм действия

Трастузумаб (Herceptin)

• Связывается с субдоменом IV рецептора HER2.
• Это препятствует получению раковой клеткой сигналов роста.
• Обеспечивает ее уничтожение иммунной системой посредством антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC).

Пертузумаб (Perjeta)

• Связывается с другой областью рецептора HER2 — субдоменом II.
• Препятствует димеризации HER2 с другими рецепторами HER, такими как HER3.
• Это прерывает внутриклеточные сигналы роста и останавливает рост раковых клеток.

Гиалуронидаза-zzxf

• Расщепляя гиалуроновую кислоту между тканями, обеспечивает более быстрое и эффективное распространение антител из подкожного пространства.
• Облегчает всасывание инъекции и позволяет введение без венозного доступа.

История одобрения FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 3 июня 2023 года: Представлено исследование, показавшее потенциал лечения раннего HER2-положительного рака молочной железы без химиотерапии.
• 29 июня 2020 года: FDA одобрило Phesgo (пертузумаб, трастузумаб и гиалуронидаза-zzxf) при HER2-положительном раке молочной железы.
• 24 февраля 2020 года: FDA приняло заявку Genentech на биологическую лицензию фиксированной подкожной комбинации Perjeta и Herceptin для HER2-положительного рака молочной железы.

Регистрация в Турции

В Турции регистрация получена компанией Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi 22.08.2024.

Терапевтические показания

• Неоадъювантное лечение раннего рака молочной железы: Phesgoro в комбинации с химиотерапией показан для неоадъювантного лечения HER2-положительного местно-распространенного, воспалительного или местно-распространенного рака молочной железы (T3-4 и/или поражение узлов). Неоадъювантное лечение Phesgoro ограничено 4 циклами.
• Метастатический рак молочной железы: Phesgoro показан в первой линии HER-2/neu-положительного метастатического рака молочной железы при ECOG 0-1, если пациент ранее не получал системной химиотерапии или трастузумаба по поводу метастатического заболевания. Его применяют с доцетакселом до прогрессирования. При прогрессировании на Phesgoro продолжать его в монотерапии или в составе комбинации нельзя.

Возмещение стоимости SGK

Стоимость не возмещается, поскольку препарата нет в перечне оплачиваемых лекарств EK-4A.

Цена на июнь 2026 года:

Phesgoro, раствор для подкожной инъекции, 1200 mg+600 mg/15 ml, 1 флакон 143651,73 лиры.

Phesgoro, раствор для подкожной инъекции, 600 mg+600 mg/15 ml, 1 флакон 82715,40 лиры.

Механизмы устойчивости

• Структурные изменения рецептора HER2 (усечение/мутация): Внешняя часть HER2 может укорачиваться, например с образованием p95HER2. Участок связывания трастузумаба исчезает или изменяется, и препарат не может связаться с рецептором.
• Снижение экспрессии HER2: Опухолевые клетки уменьшают количество белка HER2, устраняя мишень. В результате препараты не находят, на что воздействовать.
• Активация альтернативных сигнальных путей: Внутриклеточные пути роста, такие как PI3K/AKT/mTOR или MAPK, могут активироваться независимо от HER2. Особенно мутации PIK3CA и потеря PTEN приводят к их чрезмерной активации. Несмотря на блокаду HER2, клетка продолжает расти и возникает функциональная устойчивость.
• Димеризация с другими рецепторами, такими как HER3 и IGF-1R: Опухолевые клетки активнее используют HER3, IGF-1R и другие рецепторы, обходя пути, блокированные трастузумабом и пертузумабом. Даже если пертузумаб препятствует димеризации HER3 с HER2, клетка может использовать другие димеры.
• Уменьшение поглощения антитела клеткой: Для антитело-опосредованной клеточной гибели (ADCC) трастузумаб должен оставаться на поверхности клетки. Быстро поглощая или рециклируя антитело, клетки могут избегать этого действия.
• Уменьшение иммунно-опосредованной устойчивости: Один из эффектов трастузумаба — ADCC: иммунные клетки распознают и уничтожают опухолевые. При увеличении иммуносупрессивных клеток в микроокружении эффективность ADCC падает, формируя иммунологическую устойчивость.

Всасывание

• Путь введения: подкожная инъекция, обычно в область бедра
• Благодаря гиалуронидазе-zzxf большие объемы подкожно введенных антител легко распространяются между тканями.
• Трастузумаб и пертузумаб медленно поступают из подкожного пространства в системный кровоток.
• Максимальная концентрация в плазме (Cmax) обычно достигается за 3-7 дней.

Распределение

• Объем распределения (Vd): пертузумаб — примерно 3,1 L; трастузумаб — примерно 3,1–5,6 L.
• Моноклональные антитела — крупные молекулы, поэтому обычно ограничены внеклеточной жидкостью.
• Связывание с белками плазмы низкое.

Метаболизм

• Трастузумаб и пертузумаб не метаболизируются в печени подобно обычным лекарствам.
• Расщепляются ретикулоэндотелиальной системой (RES) и внутриклеточными лизосомальными путями.
• Ферментативно распадаются до аминокислот, не образуя активных метаболитов.

Выведение

• Период полувыведения (t½): пертузумаб — примерно 18 дней; трастузумаб — примерно 28 дней.
• Выведение происходит главным образом через ретикулоэндотелиальную систему.
• Значимого выведения почками или печенью нет, поэтому при легкой или умеренной почечной либо печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Режим дозирования

При неоадъювантном лечении, раннем и метастатическом раке молочной железы: 

Нагрузочная доза 1200 mg пертузумаба/600 mg трастузумаба, подкожная инъекция за 8 минут,

Поддерживающая доза 600 mg пертузумаба/600 mg трастузумаба, подкожная инъекция за 8 минут каждые 3 недели.

• Доза Phesgo не требует коррекции по массе тела или одновременно применяемой схеме химиотерапии.
• Пациенты, получающие пертузумаб и трастузумаб внутривенно (IV), могут перейти на Phesgo. Если с последней IV дозы прошло менее 6 недель: начинают с поддерживающей дозы 600 mg пертузумаба/600 mg трастузумаба каждые 3 недели.
• Если с последней IV дозы прошло 6 недель или больше: вводят начальную дозу 1200 mg пертузумаба/600 mg трастузумаба, затем поддерживающую каждые 3 недели.
• Неоадъювантно (до операции) вводят каждые 3 недели в течение 3–6 циклов.
• После операции Phesgo продолжают в общей сложности 1 год, максимум 18 циклов.
• Лечение продолжают до рецидива заболевания или непереносимой токсичности.
• В адъювантном лечении Phesgo вводят каждые 3 недели в течение 1 года вместе со стандартной химиотерапией на основе антрациклина и/или таксана, максимум 18 циклов. Phesgo начинают в день 1 первого цикла с таксаном.
• При метастатическом раке молочной железы применяется с доцетакселом. Начальная доза доцетаксела — 75 mg/m² IV инфузией; при хорошей переносимости возможны 100 mg/m². Phesgo применяют до прогрессирования или непереносимой токсичности.

Лекарственные взаимодействия

• Не влияет на печеночные ферменты CYP450, поэтому прямые метаболические взаимодействия с обычными лекарствами не ожидаются.
• При совместной химиотерапии, особенно с доцетакселом, могут усиливаться общие нежелательные явления: диарея, нейтропения и слабость.
• При сочетании с препаратами, влияющими на сердце, например антрациклинами, повышается риск кардиотоксичности; необходим регулярный контроль функции сердца.
• При совместном применении иммуносупрессантов может повышаться риск инфекции; необходимо клиническое наблюдение.
• Совместное применение живых вирусных вакцин не рекомендуется: подавление иммунного ответа может снижать эффективность вакцинации или создавать риск инфекции.
• Другие биологические препараты вместе с Phesgo могут менять иммунный ответ; такие комбинации требуют тщательного планирования.

Меры предосторожности

• Необходим контроль функции сердца: Из-за содержания трастузумаба и пертузумаба Phesgo может быть кардиотоксичен. Фракцию выброса левого желудочка (LVEF) нужно регулярно проверять до и во время лечения. При сердечной недостаточности в анамнезе нужна повышенная осторожность.
• Риск гиперчувствительности и анафилаксии: Во время или сразу после введения возможны аллергические реакции: покраснение, одышка, гипотензия. После первой дозы пациент должен находиться под наблюдением как минимум 15-30 минут.
• Риск применения при беременности: Возможны эмбриотоксичность и фетотоксичность. При беременности применять нельзя; пациентам репродуктивного возраста рекомендуется эффективная контрацепция. При планировании беременности необходимо оценить риск и пользу.
•  
• Возможна диарея: Комбинация трастузумаба и пертузумаба, особенно с химиотерапией, может вызывать тяжелую диарею. Необходим контроль обезвоживания и потери электролитов.
• Иммуносупрессия и риск инфекции: Хотя прямого подавления иммунной системы нет, у некоторых пациентов риск инфекции может повышаться. При повышении температуры, слабости или респираторных симптомах необходимо обследование.
• Возможны местные реакции при подкожном введении: В месте инъекции возможны боль, отек, покраснение и изменение цвета кожи. Экстравазация — выход препарата за пределы сосуда при его распространении подкожно — в редких случаях может создавать риск некроза кожи.
• Не следует одновременно применять живые вакцины: Из-за возможного подавления иммунного ответа живые вакцины, например против кори или ветряной оспы, во время Phesgo вводить нельзя.
• Подкожное введение: Должно выполняться подготовленным медицинским персоналом. Инъекции делают в область бедра, чередуя ноги. Необходимо соблюдать глубину введения иглы и скорость инъекции.

Нежелательные явления

• Диарея 72%
• Утомляемость 41%
• Тошнота 33%
• Выпадение волос 30%
• Рвота 26%
• Головная боль 25%
• Периферическая нейропатия 23%
• Сыпь 21%
• Скелетно-мышечная боль 20%
• Анемия 19%
• Повышение температуры 18%
• Снижение аппетита 17%
• Реакция в месте инъекции 16%
• Лейкопения 15%
• Боль в суставах 14%
• Кашель 13%
• Язвы полости рта 13%
• Нейтропения 12%
• Бессонница 10%
• Кардиотоксичность (снижение LVEF) 1–4%
• Анафилактическая реакция <1%
• Гипофосфатемия <5%
• Гипокалиемия <5%