Subkutan Trastuzumab Artı Pertuzumab (Phesgo) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 29 Haziran 2020)
- Ticari Adı: Phesgo
- Etken Madde: Pertuzumab + Trastuzumab + Hyaluronidaz-zzxf
- Uygulama Şekli: Subkutan (deri altına enjeksiyon, sabit doz)
- Sınıfı: Monoklonal antikor kombinasyonu + Enzim (hyaluronidaz)
- Kategori: HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) hedefli tedavi
- Üretici: Genentech, Inc. (Roche Grubu)
- Türkiye Dağılımı: Türkiyede ruhsatlıdır.
- Onaylı Olduğu Kanserler: HER2-pozitif erken evre , lokal ileri ve metastatik meme kanseri
Phesgo Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Phesgo, HER2-pozitif meme kanseri tedavisinde kullanılan iki farklı monoklonal antikor olan pertuzumab ve trastuzumab'ın sabit dozlu ve subkutan (cilt altı) formudur. Bu iki antikora yardımcı olarak hyaluronidaz enzimi içerir.
Hyaluronidaz, deri altı dokuya uygulanan ilaçların emilimini artırır ve bu sayede büyük moleküllerin tek enjeksiyonla verilmesini mümkün kılar.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Trastuzumab (Herceptin)
- HER2 reseptörünün subdomain IV bölgesine bağlanır.
- Bu bağlanma, kanser hücresinin büyüme sinyallerini almasını engeller.
- Antikora bağlı hücre aracılı sitotoksisite (ADCC) yoluyla bağışıklık sistemi tarafından yok edilmesini sağlar.
Pertuzumab (Perjeta)
- HER2 reseptörünün farklı bir bölgesine (subdomain II) bağlanır.
- HER2’nin diğer HER reseptörleriyle (HER3 gibi) dimerleşmesini engeller.
- Bu durum hücre içi büyüme sinyallerini keser ve kanser hücrelerinin büyümesini durdurur.
Hyaluronidaz-zzxf
- Dokular arasındaki hyaluronik asidi parçalayarak antikorların deri altından daha hızlı ve etkili yayılmasını sağlar.
- Enjeksiyonun emilimini kolaylaştırır ve damar yoluna ihtiyaç duyulmadan uygulanmasına olanak tanır.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 3 Haziran 2023: HER2-pozitif erken evre meme kanseri için kemoterapisiz tedavi potansiyeli gösteren klinik çalışma açıklandı.
- 29 Haziran 2020: FDA, HER2-pozitif meme kanseri için Phesgo’yu (pertuzumab, trastuzumab ve hyaluronidaz-zzxf) onayladı.
- 24 Şubat 2020: FDA, Genentech’in Perjeta ve Herceptin’in sabit dozlu subkutan kombinasyonu için Biyolojik Lisans Başvurusunu kabul etti (HER2-pozitif meme kanseri tedavisi amacıyla).
Türkiye Ruhsatı
Türkiyede 22.08.2024 tarihinde Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi tarafından ruhsatı alınmıştır.
Terapötik endikasyonlar
- Neoadjuvan erken evre meme kanseri: Phesgoro, kemoterapiile kombine olarak HER2-pozitif, lokal ilerlemiş, enflamatuvar ya da lokal ileri evre meme kanseri (T3-4ve/veya Nod pozitif) olan hastaların neoadjuvan tedavisinde endikedir. Neoadjuvan phesgoro tedavisi 4 kürle sınırlıdır.
- Metastatik meme kanseri: Phesgoro daha önce metastatik hastalığı için sistemik kemoterapi veya trastuzumab tedavisi almamış, ECOG performans skoru 0-1 olan, HER-2/neu pozitif olan metastatik meme kanserinde ilk seri tedavide dosetaksel kemoterapisi ile kombine olarak progresyona kada kullanımı endikedir.Phesgoro tedavisi alırken progresyon gösteren hastalarda bir daha monoterapi veya kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak devam edilemez.
SGK Geri Ödemesi
EK-4A Bedeli Ödenecek İlaçlar Listesinde yer almadığı için bedeli ödenmez.
Fiyat:
Phesgoro sc enjeksıyonluk cozeltı 1200 mg+600 mg/15 ml 1 flakon 197.532.92 Liradır.
Phesgoro sc enjeksıyonluk cozeltı 600 mg+600 mg/15 ml 1 flakon 112.961.86 Liradır.
Direnç Mekanizması
- HER2 Reseptörünün Yapısal Değişiklikleri (Trunkasyon/Mutasyon): HER2 reseptörünün dış kısmı trunkasyona uğrayabilir (örneğin p95HER2 formu). Bu durumda trastuzumab’ın bağlandığı alan ortadan kalkar veya değişir ve ilaç reseptöre bağlanamaz.
- HER2 Ekspresyonunun Azalması: Tümör hücreleri, HER2 protein düzeyini azaltarak hedefi ortadan kaldırır. Bu durum, ilaçların hedef bulamamasına yol açar.
- Alternatif Sinyal Yollarının Aktive Olması: PI3K/AKT/mTOR veya MAPK gibi hücre içi büyüme yolları, HER2’den bağımsız olarak aktive olabilir. Özellikle PIK3CA mutasyonları ve PTEN kaybı, bu yolların aşırı aktivasyonuna neden olur. HER2 bloke edilse bile hücre büyümeye devam eder ve fonksiyonel direnç olur.
- HER3 ve IGF-1R Gibi Diğer Reseptörlerle Dimerleşme: Tümör hücreleri HER3, IGF-1R gibi reseptörleri daha çok kullanarak trastuzumab ve pertuzumab’ın bloke ettiği yolları aşar. HER3 ile HER2 dimerleşmesi pertuzumab tarafından engellense bile, tümör hücresi başka alternatif dimerlerle yoluna devam edebilir.
- Antikorun Hücre İçine Alınmasının Azalması: Trastuzumab’ın antikor-yönlendirilmiş hücre ölümü (ADCC) mekanizması için hücre yüzeyinde kalması gerekir. Hücreler antikoru hızla içeri alarak veya geri dönüştürerek bu etkiden kaçınabilir.
- Bağışıklık Sistemi Aracılı Direncin Azalması: Trastuzumab’ın bir etkisi de ADCC’dir (immün hücrelerin tümör hücresini tanıyıp öldürmesi). Tümör mikroçevresinde bağışıklık baskılayıcı hücreler artarsa, ADCC etkinliği azalır ve immünolojik direnç oluşur.
Emilim
- Uygulama yolu: Subkutan enjeksiyon (genellikle uyluk bölgesine)
- Hyaluronidaz-zzxf sayesinde cilt altına uygulanan yüksek hacimli antikorlar dokular arasında kolayca yayılır.
- Trastuzumab ve pertuzumab subkutan yoldan yavaşça sistemik dolaşıma geçer.
- Maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmax) genellikle 3-7 gün içinde ulaşılır.
Dağılım
- Dağılım hacmi (Vd): Pertuzumab: Yaklaşık 3,1 L, Trastuzumab: Yaklaşık 3,1–5,6 L
- Monoklonal antikorlar büyük moleküller olduğu için genellikle ekstrasellüler sıvı içinde sınırlı kalırlar.
- Plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür.
Metabolizma
- Trastuzumab ve pertuzumab, klasik ilaçlar gibi karaciğerde metabolize edilmez.
- Retiküloendotelyal sistem (RES) ve hücre içi lizozomal yollarla yıkılır.
- Enzimatik yıkımla amino asitlerine ayrılır; aktif metabolit oluşturmazlar.
Atılım
- Yarı ömür (t½): Pertuzumab: Yaklaşık 18 gün, Trastuzumab: Yaklaşık 28 gün
- Atılım esas olarak retiküloendotelyal sistem yoluyla gerçekleşir.
- Böbrek veya karaciğer yoluyla anlamlı eliminasyon yoktur, bu nedenle hafif-orta düzey böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek duyulmaz.
Doz Aralığı
Neoadjuvan, erken evre ve metastatik meme kanserinde;
Yükleme dozu 1200 mg pertuzumab/ 600 mg trastuzumab , 8 dk da subcutan enjeksiyon ,
İdame dozu 600 mg pertuzumab/ 600 mg trastuzumab , 8 dk da subcutan enjeksiyon her 3 haftada bir şeklindedir.
- Phesgo için vücut ağırlığına veya eş zamanlı kullanılan kemoterapi rejimine göre doz ayarlaması gerekmez.
- Damar yoluyla (IV) pertuzumab ve trastuzumab alan hastalar Phesgo’ya geçebilir. Son IV dozdan 6 haftadan az süre geçmişse: 600 mg pertuzumab / 600 mg trastuzumab, idame dozu ile başlanır, 3 haftada bir uygulanır.
- Son IV dozdan 6 hafta veya daha fazla geçmişse: 1200 mg pertuzumab / 600 mg trastuzumab; ilk doz uygulanır, sonra 3 haftada bir idame dozuna geçilir.
- Neoadjuvan (ameliyat öncesi) 3 ila 6 kür boyunca 3 haftada bir uygulanır.
- Cerrahi sonrasında hastaya toplam 1 yıl (en fazla 18 kür) boyunca Phesgo verilmeye devam edilir.
- Tedavi, hastalık nüks edene ya da tolere edilemeyen toksisite gelişene kadar sürdürülür.
- Adjuvan tedavide, phesgo, standart kemoterapi (antrasiklin ve/veya taksan bazlı) ile birlikte, 1 yıl boyunca 3 haftada bir uygulanır (en fazla 18 kür). Phesgo, taksan içeren ilk kürün 1. gününde başlatılır.
- Metastatik Meme KanserindeDocetaxel ile birlikte uygulanır. Docetaxel başlangıç dozu: 75 mg/m² IV infüzyon, iyi tolere edilirse; 100 mg/m²’ye çıkarılabilir. Phesgo, hastalık ilerleyene veya tolere edilemeyen toksisite gelişene kadar uygulanır.
İlaç Etkileşimleri
- Karaciğer enzimlerini (CYP450) etkilemez, bu nedenle klasik ilaçlarla doğrudan metabolik etkileşimi beklenmez.
- Kemoterapi ilaçlarıyla birlikte kullanıldığında (özellikle doketaksel ile), ortak yan etkiler olan ishal, nötropeni ve halsizlik şiddetlenebilir.
- Kalp fonksiyonunu etkileyebilen ilaçlarla (örneğin antrasiklinler) birlikte kullanıldığında, kardiyotoksisite riski artar; kalp fonksiyonları düzenli izlenmelidir.
- Bağışıklık sistemini baskılayan ilaçlarla birlikte kullanıldığında enfeksiyon riski artabilir; hastalar klinik olarak izlenmelidir.
- Canlı virüs aşılarıyla birlikte kullanımı önerilmez; bağışıklık yanıtı baskılanabileceği için aşıların etkinliği azalabilir veya enfeksiyon riski doğabilir.
- Phesgo ile birlikte başka biyolojik ajanların kullanımı, bağışıklık tepkisini değiştirebilir; bu tür kombinasyonlar dikkatle planlanmalıdır.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Kalp Fonksiyonları İzlenmelidir: Phesgo, özellikle trastuzumab ve pertuzumab içeriği nedeniyle kardiyotoksik etki yapabilir.Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) tedavi öncesinde ve tedavi sırasında düzenli olarak kontrol edilmelidir.Kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda daha dikkatli olunmalıdır.
- Aşırı Duyarlılık ve Anafilaksi Riski: Uygulama sırasında veya hemen sonrasında alerjik reaksiyonlar (kızarıklık, nefes darlığı, hipotansiyon) gelişebilir. İlk dozdan sonra hasta en az 15-30 dakika gözlem altında tutulmalıdır.
- Hamilelikte Kullanım Riski: Embriyotoksik ve fetotoksik etki gösterebilir.Gebelik sırasında kullanılmamalı, doğurganlık çağındaki hastalar için etkili doğum kontrolü önerilmelidir.Gebelik planlayan hastalarda risk-fayda değerlendirmesi yapılmalıdır.
- İshalli Yan Etkiler Gözlenebilir: Trastuzumab ve pertuzumab kombinasyonu, özellikle kemoterapiyle birlikte verildiğinde şiddetli ishal yapabilir.Dehidrasyon ve elektrolit kaybına karşı izlem gereklidir.
- İmmün Sistem Baskılanması ve Enfeksiyon Riski: Bağışıklık sistemini doğrudan baskılamasa da, bazı hastalarda enfeksiyon riski artabilir. Ateş, halsizlik, solunum yolu bulguları gelişirse değerlendirme yapılmalıdır.
- Cilt Altı Uygulamada Lokal Reaksiyonlar Gözlenebilir: Enjeksiyon bölgesinde ağrı, ödem, kızarıklık, renk değişikliği olabilir.Ekstravazasyon (ilaç cilt altına yayılırken damar dışına çıkarsa) nadir de olsa cilt nekrozu riskine yol açabilir.
- Canlı Aşılarla Eşzamanlı Kullanılmamalıdır: Bağışıklık yanıtı baskılanabileceğinden canlı aşılar (örneğin kızamık, suçiçeği) Phesgo tedavisi süresince yapılmamalıdır.
- Subkutan Uygulama: Eğitimli Sağlık Personeli Tarafından Yapılmalıdır. Uygulama uyluk bölgesine, dönüşümlü bacaklara yapılmalıdır. İğne derinliğine ve enjeksiyon hızına dikkat edilmelidir.
Yan Etkiler
- İshal %72
- Yorgunluk %41
- Bulantı %33
- Saç dökülmesi %30
- Kusma %26
- Baş ağrısı %25
- Periferik nöropati %23
- Döküntü %21
- Kas-iskelet ağrısı %20
- Anemi %19
- Ateş %18
- İştah azalması %17
- Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu %16
- Lökopeni %15
- Eklem ağrısı %14
- Öksürük %13
- Ağız yaraları %13
- Nötropeni %12
- Uykusuzluk %10
- Kardiyotoksisite (LVEF düşüşü) %1–4
- Anafilaktik reaksiyon <%1
- Hipofosfatemi <%5
- Hipokalemi <%5
