რა არის კანქვეშა ტრასტუზუმაბი პლუს პერტუზუმაბი (Phesgo)? FDA-ს დამტკიცება, თურქეთში რეგისტრაცია და ანაზღაურება

• FDA-ს დამტკიცება: დიახ (პირველი დამტკიცების თარიღი: 29 ივნისი 2020)
• სავაჭრო დასახელება: Phesgo
• მოქმედი ნივთიერება: Pertuzumab + Trastuzumab + Hyaluronidaz-zzxf
• შეყვანის გზა: კანქვეშა ინექცია — ფიქსირებული დოზა
• კლასი: მონოკლონური ანტისხეულების კომბინაცია + ფერმენტი (ჰიალურონიდაზა)
• კატეგორია: HER2-ზე — ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორ 2-ზე — მიმართული მკურნალობა
• მწარმოებელი: Genentech, Inc. (Roche ჯგუფი)
• დისტრიბუცია თურქეთში: თურქეთში რეგისტრირებულია.
• კიბოს ტიპები, რომლებშიც დამტკიცებულია: HER2-დადებითი ადრეული, ადგილობრივად გავრცელებული და მეტასტაზური ძუძუს კიბო

რა არის Phesgo და როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

Phesgo არის HER2-დადებითი ძუძუს კიბოს სამკურნალოდ გამოყენებული ორი სხვადასხვა მონოკლონური ანტისხეულის — პერტუზუმაბისა და ტრასტუზუმაბის — ფიქსირებული დოზის კანქვეშ შესაყვანი ფორმა. ამ ორ ანტისხეულთან დამხმარე კომპონენტად ჰიალურონიდაზის ფერმენტს შეიცავს.

ჰიალურონიდაზა კანქვეშა ქსოვილში შეყვანილი წამლების შეწოვას ზრდის და ამით დიდი მოლეკულების ერთი ინექციით შეყვანას ხდის შესაძლებელს.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

ტრასტუზუმაბი (Herceptin)

• უკავშირდება HER2 რეცეპტორის IV ქვედომენს.
• ეს შეკავშირება კიბოს უჯრედს ზრდის სიგნალების მიღებას უშლის ხელს.
• ანტისხეულზე დამოკიდებული უჯრედული ციტოტოქსიკურობის (ADCC) გზით მის იმუნური სისტემით განადგურებას უზრუნველყოფს.

პერტუზუმაბი (Perjeta)

• უკავშირდება HER2 რეცეპტორის სხვა უბანს — II ქვედომენს.
• აფერხებს HER2-ის დიმერიზაციას სხვა HER რეცეპტორებთან, მაგალითად HER3-თან.
• ეს უჯრედშიდა ზრდის სიგნალებს წყვეტს და კიბოს უჯრედების ზრდას აჩერებს.

ჰიალურონიდაზა-zzxf

• ქსოვილებს შორის ჰიალურონის მჟავას დაშლით უზრუნველყოფს კანქვეშიდან ანტისხეულების უფრო სწრაფ და ეფექტურ გავრცელებას.
• აადვილებს ინექციის შეწოვას და შეყვანას ვენური წვდომის გარეშე ხდის შესაძლებელს.

FDA-ს — აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის — დამტკიცების ისტორია

• 3 ივნისი 2023: გამოცხადდა კლინიკური კვლევა, რომელმაც HER2-დადებითი ადრეული ძუძუს კიბოს ქიმიოთერაპიის გარეშე მკურნალობის პოტენციალი აჩვენა.
• 29 ივნისი 2020: FDA-მ HER2-დადებითი ძუძუს კიბოსთვის დაამტკიცა Phesgo — პერტუზუმაბი, ტრასტუზუმაბი და ჰიალურონიდაზა-zzxf.
• 24 თებერვალი 2020: FDA-მ მიიღო Genentech-ის ბიოლოგიური ლიცენზიის განაცხადი Perjeta-სა და Herceptin-ის ფიქსირებული დოზის კანქვეშა კომბინაციისთვის, HER2-დადებითი ძუძუს კიბოს სამკურნალოდ.

რეგისტრაცია თურქეთში

თურქეთში რეგისტრაცია Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi-მ 22.08.2024 თარიღით მიიღო.

თერაპიული ჩვენებები

• ადრეული ძუძუს კიბოს ნეოადიუვანტური მკურნალობა: Phesgoro ქიმიოთერაპიასთან ერთად ნაჩვენებია HER2-დადებითი, ადგილობრივად გავრცელებული, ანთებითი ან ადგილობრივად შორსწასული ძუძუს კიბოს (T3-4 და/ან კვანძდადებითი) მქონე პაციენტების ნეოადიუვანტური მკურნალობისთვის. ნეოადიუვანტური Phesgoro მკურნალობა 4 ციკლით არის შეზღუდული.
• მეტასტაზური ძუძუს კიბო: Phesgoro ნაჩვენებია მეტასტაზური HER-2/neu-დადებითი ძუძუს კიბოს პირველი ხაზის მკურნალობაში დოცეტაქსელთან ერთად პროგრესირებამდე, თუ პაციენტს მეტასტაზური დაავადებისთვის მანამდე სისტემური ქიმიოთერაპია ან ტრასტუზუმაბი არ მიუღია და ECOG ფუნქციური ქულა 0-1-ია. Phesgoro-ს მიღებისას პროგრესირების მქონე პაციენტებში მისი გაგრძელება აღარ შეიძლება არც მონოთერაპიად და არც კომბინაციის ნაწილად.

ანაზღაურება თურქეთის SGK-ის მიერ

თურქეთის EK-4A ანაზღაურებადი პრეპარატების სიაში არ შედის და ამიტომ ხარჯი არ ანაზღაურდება.

ფასი 2026 წლის ივნისში:

Phesgoro SC საინექციო ხსნარი, 1200 mg+600 mg/15 ml, 1 ფლაკონი 143651,73 თურქული ლირაა.

Phesgoro SC საინექციო ხსნარი, 600 mg+600 mg/15 ml, 1 ფლაკონი 82715,40 თურქული ლირაა.

რეზისტენტობის მექანიზმი

• HER2 რეცეპტორის სტრუქტურული ცვლილებები (შემოკლება/მუტაცია): HER2 რეცეპტორის გარე ნაწილმა შეიძლება შემოკლება განიცადოს, მაგალითად p95HER2 ფორმამდე. ასეთ შემთხვევაში ტრასტუზუმაბის შეკავშირების უბანი ქრება ან იცვლება და პრეპარატი რეცეპტორს ვეღარ უკავშირდება.
• HER2 ექსპრესიის შემცირება: სიმსივნური უჯრედები HER2 ცილის დონის შემცირებით სამიზნეს აქრობს. შედეგად წამლები სამიზნეს ვეღარ პოულობს.
• ალტერნატიული სასიგნალო გზების გააქტიურება: უჯრედშიდა ზრდის გზები, მაგალითად PI3K/AKT/mTOR ან MAPK, შეიძლება HER2-ისგან დამოუკიდებლად გააქტიურდეს. განსაკუთრებით PIK3CA მუტაციები და PTEN-ის დაკარგვა ამ გზების ჭარბ აქტივაციას იწვევს. HER2-ის ბლოკირების შემთხვევაშიც უჯრედი ზრდას აგრძელებს და ფუნქციური რეზისტენტობა ვითარდება.
• დიმერიზაცია სხვა რეცეპტორებთან, მაგალითად HER3-სა და IGF-1R-თან: სიმსივნური უჯრედები HER3-ისა და IGF-1R-ის მსგავსი რეცეპტორების უფრო აქტიური გამოყენებით ტრასტუზუმაბისა და პერტუზუმაბის მიერ დაბლოკილ გზებს გვერდს უვლის. მაშინაც კი, თუ პერტუზუმაბი HER3-ისა და HER2-ის დიმერიზაციას აფერხებს, უჯრედმა სხვა ალტერნატიული დიმერებით შეიძლება მოქმედება გააგრძელოს.
• ანტისხეულის უჯრედში მოხვედრის შემცირება: ტრასტუზუმაბის ანტისხეულით მიმართული უჯრედული სიკვდილის (ADCC) მექანიზმისთვის საჭიროა, რომ იგი უჯრედის ზედაპირზე დარჩეს. უჯრედები ანტისხეულის სწრაფი შთანთქმით ან გადამუშავებით ამ ეფექტს თავს შეიძლება არიდებდეს.
• იმუნური სისტემით განპირობებული რეზისტენტობის შემცირება: ტრასტუზუმაბის ერთ-ერთი ეფექტია ADCC — იმუნური უჯრედების მიერ სიმსივნური უჯრედის ამოცნობა და განადგურება. თუ სიმსივნის მიკროგარემოში იმუნოდამთრგუნველი უჯრედები მატულობს, ADCC-ის ეფექტურობა მცირდება და იმუნოლოგიური რეზისტენტობა ვითარდება.

შეწოვა

• შეყვანის გზა: კანქვეშა ინექცია, ჩვეულებრივ ბარძაყის არეში
• ჰიალურონიდაზა-zzxf-ის წყალობით კანქვეშ შეყვანილი დიდი მოცულობის ანტისხეულები ქსოვილებს შორის ადვილად ვრცელდება.
• ტრასტუზუმაბი და პერტუზუმაბი კანქვეშა გზიდან სისტემურ სისხლის მიმოქცევაში ნელა გადადის.
• პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაცია (Cmax), ჩვეულებრივ, 3-7 დღეში მიიღწევა.

განაწილება

• განაწილების მოცულობა (Vd): პერტუზუმაბი — დაახლოებით 3,1 L; ტრასტუზუმაბი — დაახლოებით 3,1–5,6 L
• მონოკლონური ანტისხეულები დიდი მოლეკულებია და, ჩვეულებრივ, უჯრედგარე სითხეში შეზღუდულად ნაწილდება.
• პლაზმის ცილებთან შეკავშირების მაჩვენებელი დაბალია.

მეტაბოლიზმი

• ტრასტუზუმაბი და პერტუზუმაბი კლასიკური პრეპარატების მსგავსად ღვიძლში არ მეტაბოლიზდება.
• იშლება რეტიკულოენდოთელური სისტემით (RES) და უჯრედშიდა ლიზოსომური გზებით.
• ფერმენტული დაშლით ამინომჟავებად იყოფა და აქტიურ მეტაბოლიტებს არ წარმოქმნის.

გამოყოფა

• ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t½): პერტუზუმაბი — დაახლოებით 18 დღე; ტრასტუზუმაბი — დაახლოებით 28 დღე
• გამოყოფა ძირითადად რეტიკულოენდოთელური სისტემის გზით ხდება.
• თირკმლით ან ღვიძლით მნიშვნელოვანი ელიმინაცია არ ხდება, ამიტომ თირკმლის ან ღვიძლის მსუბუქი და ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში დოზის შეცვლა საჭირო არ არის.

დოზირების ინტერვალი

ნეოადიუვანტურ, ადრეულ და მეტასტაზურ ძუძუს კიბოში: 

დამტვირთავი დოზა 1200 mg პერტუზუმაბი / 600 mg ტრასტუზუმაბი, კანქვეშა ინექციით 8 წუთში,

შემანარჩუნებელი დოზა 600 mg პერტუზუმაბი / 600 mg ტრასტუზუმაბი, კანქვეშა ინექციით 8 წუთში, ყოველ 3 კვირაში.

• Phesgo-ს დოზის შეცვლა სხეულის წონის ან თანმხლები ქიმიოთერაპიის სქემის მიხედვით საჭირო არ არის.
• პაციენტები, რომლებიც პერტუზუმაბსა და ტრასტუზუმაბს ინტრავენურად (IV) იღებენ, შეიძლება Phesgo-ზე გადავიდნენ. თუ ბოლო IV დოზიდან 6 კვირაზე ნაკლებია გასული, იწყება შემანარჩუნებელი დოზა — 600 mg პერტუზუმაბი / 600 mg ტრასტუზუმაბი — ყოველ 3 კვირაში.
• თუ ბოლო IV დოზიდან 6 კვირა ან მეტი გავიდა, პირველად შეჰყავთ 1200 mg პერტუზუმაბი / 600 mg ტრასტუზუმაბი, შემდეგ ყოველ 3 კვირაში შემანარჩუნებელ დოზაზე გადადიან.
• ნეოადიუვანტურად, ანუ ოპერაციამდე, ტარდება ყოველ 3 კვირაში 3-დან 6 ციკლის განმავლობაში.
• ოპერაციის შემდეგ პაციენტს Phesgo-ს სულ 1 წლის განმავლობაში, მაქსიმუმ 18 ციკლამდე, უგრძელებენ.
• მკურნალობა გრძელდება დაავადების რეციდივამდე ან აუტანელი ტოქსიკურობის განვითარებამდე.
• ადიუვანტურ მკურნალობაში Phesgo სტანდარტულ ქიმიოთერაპიასთან — ანტრაციკლინზე და/ან ტაქსანზე დაფუძნებულთან — ერთად გამოიყენება ყოველ 3 კვირაში, 1 წლის განმავლობაში, მაქსიმუმ 18 ციკლად. Phesgo იწყება ტაქსანის შემცველი პირველი ციკლის 1-ელ დღეს.
• მეტასტაზური ძუძუს კიბოს დროს დოცეტაქსელთან ერთად გამოიყენება. დოცეტაქსელის საწყისი დოზაა 75 mg/m² IV ინფუზიით; კარგი ამტანობისას შეიძლება 100 mg/m²-მდე გაიზარდოს. Phesgo გამოიყენება დაავადების პროგრესირებამდე ან აუტანელი ტოქსიკურობის განვითარებამდე.

წამალთშორისი ურთიერთქმედებები

• არ მოქმედებს ღვიძლის ფერმენტებზე (CYP450), ამიტომ კლასიკურ წამლებთან პირდაპირი მეტაბოლური ურთიერთქმედება მოსალოდნელი არ არის.
• ქიმიოთერაპიულ პრეპარატებთან, განსაკუთრებით დოცეტაქსელთან, ერთად გამოყენებისას შეიძლება გაძლიერდეს საერთო გვერდითი ეფექტები — დიარეა, ნეიტროპენია და სისუსტე.
• გულის ფუნქციაზე მოქმედ წამლებთან, მაგალითად ანტრაციკლინებთან, ერთად გამოყენებისას კარდიოტოქსიკურობის რისკი იზრდება; გულის ფუნქცია რეგულარულად უნდა გაკონტროლდეს.
• იმუნოდამთრგუნველ პრეპარატებთან ერთად გამოყენებისას ინფექციის რისკი შეიძლება გაიზარდოს; საჭიროა პაციენტების კლინიკური მონიტორინგი.
• ცოცხალი ვირუსული ვაქცინების პარალელურად გამოყენება რეკომენდებული არ არის, რადგან იმუნური პასუხის დათრგუნვამ შეიძლება ვაქცინის ეფექტურობა შეამციროს ან ინფექციის რისკი წარმოქმნას.
• Phesgo-სთან ერთად სხვა ბიოლოგიური პრეპარატების გამოყენებამ შეიძლება იმუნური პასუხი შეცვალოს; ასეთი კომბინაციები ყურადღებით უნდა დაიგეგმოს.

გასათვალისწინებელი გარემოებები

• გულის ფუნქცია უნდა გაკონტროლდეს: Phesgo-მ, განსაკუთრებით მასში შემავალი ტრასტუზუმაბისა და პერტუზუმაბის გამო, შეიძლება კარდიოტოქსიკური მოქმედება გამოიწვიოს. მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია (LVEF) რეგულარულად უნდა შემოწმდეს მკურნალობამდე და მის განმავლობაში. გულის უკმარისობის ისტორიის მქონე პაციენტებში მეტი სიფრთხილეა საჭირო.
• ჰიპერმგრძნობელობისა და ანაფილაქსიის რისკი: შეყვანისას ან მის შემდეგ მალევე შეიძლება ალერგიული რეაქციები განვითარდეს — სიწითლე, ქოშინი და ჰიპოტენზია. პირველი დოზის შემდეგ პაციენტი დაკვირვების ქვეშ სულ მცირე 15-30 წუთის განმავლობაში უნდა დარჩეს.
• ორსულობისას გამოყენების რისკი: შეიძლება ემბრიოტოქსიკური და ფეტოტოქსიკური მოქმედება გამოიწვიოს. ორსულობისას არ უნდა გამოიყენებოდეს; რეპროდუქციული ასაკის პაციენტებისთვის ეფექტური კონტრაცეფცია უნდა იყოს რეკომენდებული. ორსულობის დამგეგმავ პაციენტებში რისკისა და სარგებლის შეფასებაა საჭირო.
•  
• დიარეასთან დაკავშირებული გვერდითი ეფექტები შეიძლება გამოვლინდეს: ტრასტუზუმაბისა და პერტუზუმაბის კომბინაციამ, განსაკუთრებით ქიმიოთერაპიასთან ერთად, შეიძლება მძიმე დიარეა გამოიწვიოს. საჭიროა დეჰიდრატაციისა და ელექტროლიტების დაკარგვის მონიტორინგი.
• იმუნური სისტემის დათრგუნვა და ინფექციის რისკი: მიუხედავად იმისა, რომ იმუნურ სისტემას პირდაპირ არ თრგუნავს, ზოგ პაციენტში ინფექციის რისკი შეიძლება გაიზარდოს. ცხელების, სისუსტის ან სასუნთქი გზების ნიშნების განვითარებისას საჭიროა შეფასება.
• კანქვეშა შეყვანისას შეიძლება ადგილობრივი რეაქციები გამოვლინდეს: ინექციის ადგილას შესაძლოა ტკივილი, შეშუპება, სიწითლე და ფერის ცვლილება განვითარდეს. ექსტრავაზაციამ — როდესაც კანქვეშ გავრცელებისას წამალი სისხლძარღვს სცდება — იშვიათად კანის ნეკროზის რისკი შეიძლება შექმნას.
• არ უნდა გამოიყენებოდეს ცოცხალ ვაქცინებთან ერთდროულად: იმუნური პასუხის შესაძლო დათრგუნვის გამო ცოცხალი ვაქცინები, მაგალითად წითელასა და ჩუტყვავილას საწინააღმდეგო, Phesgo-ს მკურნალობისას არ უნდა ჩატარდეს.
• კანქვეშა შეყვანა: უნდა ჩაატაროს მომზადებულმა სამედიცინო პერსონალმა. ინექცია უნდა გაკეთდეს ბარძაყის არეში, ფეხების მონაცვლეობით. ყურადღება უნდა მიექცეს ნემსის სიღრმესა და ინექციის სიჩქარეს.

გვერდითი ეფექტები

• დიარეა 72%
• დაღლილობა 41%
• გულისრევა 33%
• თმის ცვენა 30%
• ღებინება 26%
• თავის ტკივილი 25%
• პერიფერიული ნეიროპათია 23%
• გამონაყარი 21%
• კუნთ-სახსროვანი ტკივილი 20%
• ანემია 19%
• ცხელება 18%
• მადის დაქვეითება 17%
• ინექციის ადგილის რეაქცია 16%
• ლეიკოპენია 15%
• სახსრების ტკივილი 14%
• ხველა 13%
• წყლულები პირის ღრუში 13%
• ნეიტროპენია 12%
• უძილობა 10%
• კარდიოტოქსიკურობა — LVEF-ის შემცირება: 1–4%
• ანაფილაქსიური რეაქცია: <1%
• ჰიპოფოსფატემია <5%
• ჰიპოკალიემია <5%