Was ist subkutanes Trastuzumab plus Pertuzumab (Phesgo)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Kostenerstattung

• FDA-Zulassung: Ja (erste Zulassung: 29. Juni 2020)
• Handelsname: Phesgo
• Wirkstoffe: Pertuzumab + Trastuzumab + Hyaluronidase-zzxf
• Art der Anwendung: Subkutan, als Injektion unter die Haut in fester Dosis
• Arzneimittelklasse: Kombination monoklonaler Antikörper + Enzym (Hyaluronidase)
• Kategorie: HER2-gerichtete Therapie (humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2)
• Hersteller: Genentech, Inc. (Roche-Gruppe)
• Vertrieb in der Türkei: In der Türkei zugelassen.
• Zugelassene Krebsarten: HER2-positiver Brustkrebs im Frühstadium, lokal fortgeschrittener und metastasierter Brustkrebs

Was ist Phesgo, und wie wirkt es?

Phesgo ist eine subkutane Form der beiden monoklonalen Antikörper Pertuzumab und Trastuzumab in fester Dosis zur Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs. Zusätzlich enthält es das Enzym Hyaluronidase.

Hyaluronidase verbessert die Aufnahme von unter die Haut verabreichten Arzneimitteln und ermöglicht dadurch, große Moleküle mit einer einzigen Injektion zu geben.

Wie wirkt es?

Trastuzumab (Herceptin)

• Bindet an die Subdomäne IV des HER2-Rezeptors.
• Diese Bindung verhindert, dass die Krebszelle Wachstumssignale empfängt.
• Bewirkt die Zerstörung durch das Immunsystem über antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC).

Pertuzumab (Perjeta)

• Bindet an einen anderen Bereich des HER2-Rezeptors, die Subdomäne II.
• Verhindert die Dimerisierung von HER2 mit anderen HER-Rezeptoren wie HER3.
• Dies unterbricht intrazelluläre Wachstumssignale und stoppt das Wachstum der Krebszellen.

Hyaluronidase-zzxf

• Spaltet Hyaluronsäure zwischen den Geweben und ermöglicht dadurch eine schnellere und wirksamere Ausbreitung der Antikörper unter der Haut.
• Erleichtert die Aufnahme der Injektion und ermöglicht eine Anwendung ohne venösen Zugang.

Geschichte der Zulassungen durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA

• 3. Juni 2023: Eine klinische Studie wird vorgestellt, die das Potenzial einer chemotherapiefreien Behandlung bei HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium zeigt.
• 29. Juni 2020: Die FDA lässt Phesgo mit Pertuzumab, Trastuzumab und Hyaluronidase-zzxf bei HER2-positivem Brustkrebs zu.
• 24. Februar 2020: Die FDA nimmt den biologischen Zulassungsantrag von Genentech für die feste subkutane Kombination von Perjeta und Herceptin zur Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs an.

Zulassung in der Türkei

Die Zulassung in der Türkei wurde am 22.08.2024 durch Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi erteilt.

Therapeutische Indikationen

• Neoadjuvante Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium: Phesgoro ist in Kombination mit Chemotherapie für die neoadjuvante Behandlung von HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem oder inflammatorischem Brustkrebs beziehungsweise lokal fortgeschrittener Erkrankung (T3-4 und/oder Lymphknotenbefall) indiziert. Die neoadjuvante Behandlung mit Phesgoro ist auf 4 Zyklen begrenzt.
• Metastasierter Brustkrebs: Phesgoro ist bei HER-2/neu-positivem metastasiertem Brustkrebs mit ECOG-Performance-Status 0-1 in der Erstlinie zusammen mit Docetaxel bis zur Progression indiziert, sofern zuvor keine systemische Chemotherapie oder Trastuzumab-Therapie für die metastasierte Erkrankung erfolgte. Bei einer Progression unter Phesgoro darf es weder als Monotherapie noch als Bestandteil einer Kombination weitergeführt werden.

Kostenerstattung durch die SGK

Die Kosten werden nicht übernommen, da es nicht in der Liste erstattungsfähiger Arzneimittel EK-4A aufgeführt ist.

Preis im Juni 2026:

Phesgoro SC-Injektionslösung 1200 mg+600 mg/15 ml, 1 Durchstechflasche 143.651,73 Lira.

Phesgoro SC-Injektionslösung 600 mg+600 mg/15 ml, 1 Durchstechflasche 82.715,40 Lira.

Resistenzmechanismen

• Strukturelle Veränderungen des HER2-Rezeptors (Verkürzung/Mutation): Der äußere Teil des HER2-Rezeptors kann verkürzt sein, beispielsweise bei der Form p95HER2. Dadurch fehlt oder verändert sich die Trastuzumab-Bindungsstelle, und das Arzneimittel kann nicht an den Rezeptor binden.
• Verringerte HER2-Expression: Die Tumorzellen reduzieren die Menge des HER2-Proteins und beseitigen damit die Zielstruktur. Die Arzneimittel finden dadurch kein Ziel mehr.
• Aktivierung alternativer Signalwege: Intrazelluläre Wachstumswege wie PI3K/AKT/mTOR oder MAPK können unabhängig von HER2 aktiviert werden. Insbesondere PIK3CA-Mutationen und PTEN-Verlust führen zur Überaktivierung dieser Wege. Die Zelle wächst trotz HER2-Blockade weiter, und es entsteht funktionelle Resistenz.
• Dimerisierung mit anderen Rezeptoren wie HER3 und IGF-1R: Tumorzellen nutzen vermehrt Rezeptoren wie HER3 und IGF-1R und umgehen damit die durch Trastuzumab und Pertuzumab blockierten Wege. Selbst wenn Pertuzumab die Dimerisierung von HER3 mit HER2 verhindert, kann die Tumorzelle über andere alternative Dimere weiterwirken.
• Verringerte Aufnahme des Antikörpers in die Zelle: Für die antikörpervermittelte Zellabtötung durch Trastuzumab (ADCC) muss der Antikörper auf der Zelloberfläche bleiben. Zellen können dieser Wirkung durch rasche Aufnahme oder Wiederverwertung des Antikörpers entgehen.
• Abnahme der durch das Immunsystem vermittelten Resistenz: Eine Wirkung von Trastuzumab beruht auf ADCC, bei der Immunzellen die Tumorzelle erkennen und abtöten. Nehmen immunsuppressive Zellen in der Tumormikroumgebung zu, sinkt die ADCC-Wirksamkeit, und es entsteht immunologische Resistenz.

Aufnahme

• Anwendungsweg: subkutane Injektion, meist in den Oberschenkel
• Durch Hyaluronidase-zzxf können sich die in großem Volumen unter die Haut gegebenen Antikörper leicht zwischen den Geweben ausbreiten.
• Trastuzumab und Pertuzumab gelangen nach subkutaner Gabe langsam in den systemischen Kreislauf.
• Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird üblicherweise innerhalb von 3-7 Tagen erreicht.

Verteilung

• Verteilungsvolumen (Vd): Pertuzumab etwa 3,1 L, Trastuzumab etwa 3,1–5,6 L
• Als große Moleküle bleiben monoklonale Antikörper üblicherweise weitgehend auf die extrazelluläre Flüssigkeit beschränkt.
• Die Bindung an Plasmaproteine ist gering.

Stoffwechsel

• Trastuzumab und Pertuzumab werden nicht wie klassische Arzneimittel in der Leber verstoffwechselt.
• Sie werden über das retikuloendotheliale System (RES) und intrazelluläre lysosomale Wege abgebaut.
• Beim enzymatischen Abbau entstehen Aminosäuren, jedoch keine aktiven Metaboliten.

Ausscheidung

• Halbwertszeit (t½): Pertuzumab etwa 18 Tage, Trastuzumab etwa 28 Tage
• Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über das retikuloendotheliale System.
• Eine relevante Elimination über Nieren oder Leber findet nicht statt. Daher ist bei leichter bis mittelschwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich.

Dosierung

Bei neoadjuvanter Behandlung, Brustkrebs im Frühstadium und metastasiertem Brustkrebs: 

Aufsättigungsdosis 1200 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab als subkutane Injektion über 8 Minuten,

Erhaltungsdosis 600 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab als subkutane Injektion über 8 Minuten alle 3 Wochen.

• Für Phesgo ist keine Dosisanpassung an das Körpergewicht oder das gleichzeitig eingesetzte Chemotherapieregime erforderlich.
• Patienten unter intravenösem (IV) Pertuzumab und Trastuzumab können auf Phesgo wechseln. Liegt die letzte IV-Dosis weniger als 6 Wochen zurück, wird mit der Erhaltungsdosis von 600 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab begonnen und alle 3 Wochen fortgesetzt.
• Liegt die letzte IV-Dosis mindestens 6 Wochen zurück, wird zunächst die Anfangsdosis von 1200 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab verabreicht. Anschließend folgt die Erhaltungsdosis alle 3 Wochen.
• Neoadjuvant, also vor der Operation, erfolgt die Anwendung alle 3 Wochen über 3 bis 6 Zyklen.
• Nach der Operation wird Phesgo insgesamt 1 Jahr lang, über höchstens 18 Zyklen, weitergegeben.
• Die Behandlung wird bis zu einem Krankheitsrezidiv oder zum Auftreten nicht tolerierbarer Toxizität fortgesetzt.
• In der adjuvanten Behandlung wird Phesgo zusammen mit einer anthrazyklin- und/oder taxanbasierten Standardchemotherapie alle 3 Wochen über 1 Jahr gegeben, höchstens über 18 Zyklen. Phesgo wird am 1. Tag des ersten taxanhaltigen Zyklus begonnen.
• Bei metastasiertem Brustkrebs erfolgt die Anwendung zusammen mit Docetaxel. Dessen Anfangsdosis beträgt 75 mg/m² als IV-Infusion und kann bei guter Verträglichkeit auf 100 mg/m² erhöht werden. Phesgo wird bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht tolerierbarer Toxizität angewendet.

Arzneimittelwechselwirkungen

• Es beeinflusst die Leberenzyme (CYP450) nicht; direkte metabolische Wechselwirkungen mit klassischen Arzneimitteln werden daher nicht erwartet.
• Bei gleichzeitiger Chemotherapie, insbesondere mit Docetaxel, können gemeinsame Nebenwirkungen wie Durchfall, Neutropenie und Schwäche verstärkt werden.
• Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die die Herzfunktion beeinflussen, etwa Anthrazyklinen, steigt das Kardiotoxizitätsrisiko. Die Herzfunktion muss regelmäßig kontrolliert werden.
• Mit immunsuppressiven Arzneimitteln kann das Infektionsrisiko steigen; die Patienten müssen klinisch überwacht werden.
• Die gleichzeitige Anwendung von Lebendvirusimpfstoffen wird nicht empfohlen. Eine unterdrückte Immunantwort kann die Impfwirksamkeit verringern oder ein Infektionsrisiko hervorrufen.
• Weitere biologische Wirkstoffe zusammen mit Phesgo können die Immunreaktion verändern; solche Kombinationen müssen sorgfältig geplant werden.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen

• Herzfunktion überwachen: Phesgo kann insbesondere aufgrund seiner Bestandteile Trastuzumab und Pertuzumab kardiotoxisch wirken. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) muss vor und während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden. Bei Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte ist besondere Vorsicht erforderlich.
• Risiko von Überempfindlichkeit und Anaphylaxie: Während oder unmittelbar nach der Anwendung können allergische Reaktionen wie Rötung, Atemnot und Hypotonie auftreten. Nach der ersten Dosis muss der Patient mindestens 15-30 Minuten beobachtet werden.
• Risiko in der Schwangerschaft: Es kann embryotoxisch und fetotoxisch wirken. Während der Schwangerschaft darf es nicht angewendet werden; Patienten im gebärfähigen Alter muss eine wirksame Verhütung empfohlen werden. Bei geplanter Schwangerschaft ist eine Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich.
•  
• Durchfall als mögliche Nebenwirkung: Die Kombination aus Trastuzumab und Pertuzumab kann insbesondere zusammen mit Chemotherapie schweren Durchfall verursachen. Eine Überwachung auf Dehydratation und Elektrolytverlust ist erforderlich.
• Immunsuppression und Infektionsrisiko: Obwohl es das Immunsystem nicht direkt unterdrückt, kann bei einigen Patienten das Infektionsrisiko steigen. Bei Fieber, Schwäche oder Atemwegsbeschwerden ist eine Beurteilung erforderlich.
• Lokale Reaktionen bei subkutaner Anwendung: An der Injektionsstelle können Schmerzen, Ödeme, Rötung und Verfärbung auftreten. Eine Extravasation, bei der das Arzneimittel bei seiner Ausbreitung unter der Haut aus einem Gefäß austritt, kann selten das Risiko einer Hautnekrose verursachen.
• Keine gleichzeitige Anwendung von Lebendimpfstoffen: Da die Immunantwort unterdrückt werden kann, dürfen Lebendimpfstoffe, etwa gegen Masern oder Windpocken, während der Phesgo-Behandlung nicht gegeben werden.
• Subkutane Anwendung: Sie muss durch geschultes medizinisches Fachpersonal erfolgen. Die Injektion muss in den Oberschenkel erfolgen, mit Wechsel zwischen den Beinen. Auf die Einstichtiefe und die Injektionsgeschwindigkeit ist zu achten.

Nebenwirkungen

• Durchfall: 72%
• Müdigkeit: 41%
• Übelkeit: 33%
• Haarausfall: 30%
• Erbrechen: 26%
• Kopfschmerzen: 25%
• Periphere Neuropathie: 23%
• Hautausschlag: 21%
• Schmerzen des Bewegungsapparats: 20%
• Anämie: 19%
• Fieber: 18%
• Verminderter Appetit: 17%
• Reaktion an der Injektionsstelle: 16%
• Leukopenie: 15%
• Gelenkschmerzen: 14%
• Husten: 13%
• Wunde Stellen im Mund: 13%
• Neutropenie: 12%
• Schlaflosigkeit: 10%
• Kardiotoxizität (Abnahme der LVEF): 1–4%
• Anaphylaktische Reaktion: <1%
• Hypophosphatämie: <5%
• Hypokaliämie: <5%