تراستوزوماب زیرجلدی به‌علاوه پرتوزوماب (Phesgo) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

• تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 29 ژوئن 2020)
• نام تجاری: Phesgo
• ماده مؤثره: پرتوزوماب + تراستوزوماب + هیالورونیداز-zzxf
• روش تجویز: زیرجلدی (تزریق زیر پوست با دوز ثابت)
• رده دارویی: ترکیب آنتی‌بادی‌های مونوکلونال + آنزیم (هیالورونیداز)
• دسته: درمان هدف‌گیرنده HER2 (گیرنده 2 فاکتور رشد اپیدرمی انسانی)
• تولیدکننده: Genentech, Inc. (گروه Roche)
• توزیع در ترکیه: در ترکیه مجوز دارد.
• سرطان‌های دارای تأیید مصرف: سرطان پستان HER2 مثبت در مراحل اولیه، موضعی پیشرفته و متاستاتیک

Phesgo چیست و چگونه اثر می‌کند؟

Phesgo فرم زیرجلدی با دوز ثابت از پرتوزوماب و تراستوزوماب، دو آنتی‌بادی مونوکلونال متفاوت برای درمان سرطان پستان HER2 مثبت، است. آنزیم هیالورونیداز نیز برای کمک به این دو آنتی‌بادی در ترکیب وجود دارد.

هیالورونیداز جذب داروهای تزریق‌شده به بافت زیرجلدی را افزایش می‌دهد و تجویز مولکول‌های بزرگ را با یک تزریق ممکن می‌کند.

سازوکار اثر چگونه است؟

تراستوزوماب (Herceptin)

• به زیرحوزه IV گیرنده HER2 متصل می‌شود.
• این اتصال از دریافت پیام‌های رشد توسط سلول سرطانی جلوگیری می‌کند.
• از طریق سمیت سلولی وابسته به آنتی‌بادی و با واسطه سلول (ADCC)، نابودی سلول سرطانی توسط دستگاه ایمنی را فراهم می‌کند.

پرتوزوماب (Perjeta)

• به بخش متفاوتی از گیرنده HER2، یعنی زیرحوزه II، متصل می‌شود.
• از دایمریزاسیون HER2 با دیگر گیرنده‌های HER، مانند HER3، جلوگیری می‌کند.
• این وضعیت پیام‌های رشد داخل سلولی را قطع و رشد سلول‌های سرطانی را متوقف می‌کند.

هیالورونیداز-zzxf

• با تجزیه اسید هیالورونیک میان بافت‌ها، انتشار سریع‌تر و مؤثرتر آنتی‌بادی‌ها از زیر پوست را ممکن می‌کند.
• جذب ماده تزریق‌شده را تسهیل می‌کند و امکان تجویز بدون نیاز به دسترسی وریدی را فراهم می‌آورد.

تاریخچه تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)

• 3 ژوئن 2023: نتایج مطالعه‌ای بالینی اعلام شد که ظرفیت درمان بدون شیمی‌درمانی را در سرطان پستان HER2 مثبت در مراحل اولیه نشان می‌داد.
• 29 ژوئن 2020: FDA، Phesgo (پرتوزوماب، تراستوزوماب و هیالورونیداز-zzxf) را برای سرطان پستان HER2 مثبت تأیید کرد.
• 24 فوریه 2020: FDA درخواست مجوز فرآورده زیستی Genentech برای ترکیب زیرجلدی با دوز ثابت Perjeta و Herceptin را به‌منظور درمان سرطان پستان HER2 مثبت پذیرفت.

مجوز در ترکیه

در ترکیه، شرکت Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi در تاریخ 22.08.2024 مجوز دارو را دریافت کرده است.

اندیکاسیون‌های درمانی

• درمان نئوادجوانت سرطان پستان در مراحل اولیه: Phesgoro همراه شیمی‌درمانی برای درمان نئوادجوانت بیماران مبتلا به سرطان پستان HER2 مثبت موضعی پیشرفته، التهابی یا در مراحل موضعی پیشرفته (T3-4 و/یا گره لنفاوی مثبت) اندیکاسیون دارد. درمان نئوادجوانت Phesgoro به 4 دوره محدود است.
• سرطان متاستاتیک پستان: Phesgoro در سرطان پستان متاستاتیک HER-2/neu مثبت با امتیاز عملکردی ECOG برابر 0-1، برای بیمارانی که قبلاً برای بیماری متاستاتیک شیمی‌درمانی سیستمیک یا تراستوزوماب دریافت نکرده‌اند، به‌عنوان درمان خط نخست همراه شیمی‌درمانی دوستاکسل تا پیشرفت بیماری اندیکاسیون دارد. در بیمارانی که هنگام دریافت Phesgoro دچار پیشرفت می‌شوند، نمی‌توان درمان را دوباره به‌صورت تک‌دارویی یا به‌عنوان بخشی از درمان ترکیبی ادامه داد.

پوشش هزینه توسط SGK

چون در فهرست EK-4A داروهای قابل پرداخت نیست، هزینه آن پوشش داده نمی‌شود.

قیمت در ژوئن 2026:

محلول تزریق زیرجلدی Phesgoro، 1 ویال 1200 mg+600 mg/15 ml 143.651,73 لیر است.

محلول تزریق زیرجلدی Phesgoro، 1 ویال 600 mg+600 mg/15 ml 82.715,40 لیر است.

سازوکار مقاومت

• تغییرات ساختاری گیرنده HER2 (کوتاه‌شدن/جهش): بخش خارجی گیرنده HER2 ممکن است کوتاه شود، برای نمونه فرم p95HER2. در این صورت محل اتصال تراستوزوماب از بین می‌رود یا تغییر می‌کند و دارو نمی‌تواند به گیرنده متصل شود.
• کاهش بیان HER2: سلول‌های تومور با کاهش سطح پروتئین HER2، هدف را حذف می‌کنند. در نتیجه داروها هدفی پیدا نمی‌کنند.
• فعال شدن مسیرهای پیام‌رسانی جایگزین: مسیرهای رشد داخل سلولی، مانند PI3K/AKT/mTOR یا MAPK، ممکن است مستقل از HER2 فعال شوند. به‌ویژه جهش‌های PIK3CA و از دست رفتن PTEN باعث بیش‌فعالی این مسیرها می‌شوند. حتی با مسدود شدن HER2، رشد سلول ادامه می‌یابد و مقاومت عملکردی ایجاد می‌شود.
• دایمریزاسیون با دیگر گیرنده‌ها مانند HER3 و IGF-1R: سلول‌های تومور با استفاده بیشتر از گیرنده‌هایی مانند HER3 و IGF-1R، مسیرهای مهارشده توسط تراستوزوماب و پرتوزوماب را دور می‌زنند. حتی اگر پرتوزوماب مانع دایمریزاسیون HER3 با HER2 شود، سلول تومور می‌تواند با دیگر دایمرهای جایگزین به مسیر خود ادامه دهد.
• کاهش ورود آنتی‌بادی به داخل سلول: برای سازوکار مرگ سلولی هدایت‌شده با آنتی‌بادی (ADCC) تراستوزوماب، لازم است آنتی‌بادی در سطح سلول بماند. سلول‌ها می‌توانند با وارد کردن سریع آنتی‌بادی به داخل یا بازیافت آن، از این اثر بگریزند.
• کاهش مقاومت با واسطه دستگاه ایمنی: یکی از آثار تراستوزوماب ADCC است، یعنی شناسایی و کشتن سلول تومور توسط سلول‌های ایمنی. اگر سلول‌های سرکوب‌کننده ایمنی در ریزمحیط تومور افزایش یابند، کارایی ADCC کاهش می‌یابد و مقاومت ایمنی‌شناختی ایجاد می‌شود.

جذب

• مسیر تجویز: تزریق زیرجلدی، معمولاً در ناحیه ران
• به کمک هیالورونیداز-zzxf، آنتی‌بادی‌های با حجم بالای تزریق‌شده زیر پوست، به‌آسانی در میان بافت‌ها منتشر می‌شوند.
• تراستوزوماب و پرتوزوماب از راه زیرجلدی به‌آرامی وارد گردش خون سیستمیک می‌شوند.
• حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) معمولاً طی 3-7 روز حاصل می‌شود.

توزیع

• حجم توزیع (Vd): پرتوزوماب تقریباً 3,1 L؛ تراستوزوماب تقریباً 3,1–5,6 L
• آنتی‌بادی‌های مونوکلونال مولکول‌های بزرگی هستند و معمولاً در مایع خارج‌سلولی محدود می‌مانند.
• میزان اتصال به پروتئین‌های پلاسما پایین است.

متابولیسم

• تراستوزوماب و پرتوزوماب مانند داروهای متداول در کبد متابولیزه نمی‌شوند.
• از طریق دستگاه رتیکولوآندوتلیال (RES) و مسیرهای لیزوزومی داخل سلولی تجزیه می‌شوند.
• با تجزیه آنزیمی به اسیدهای آمینه تبدیل می‌شوند و متابولیت فعال ایجاد نمی‌کنند.

دفع

• نیمه‌عمر (t½): پرتوزوماب تقریباً 18 روز؛ تراستوزوماب تقریباً 28 روز
• دفع عمدتاً از طریق دستگاه رتیکولوآندوتلیال انجام می‌شود.
• حذف قابل‌توجهی از راه کلیه یا کبد وجود ندارد؛ بنابراین در نارسایی خفیف تا متوسط کلیه یا کبد، تنظیم دوز لازم نیست.

محدوده دوز

در درمان نئوادجوانت، مراحل اولیه و متاستاتیک سرطان پستان: 

دوز بارگیری 1200 mg پرتوزوماب / 600 mg تراستوزوماب، تزریق زیرجلدی طی 8 دقیقه،

دوز نگهدارنده 600 mg پرتوزوماب / 600 mg تراستوزوماب، تزریق زیرجلدی طی 8 دقیقه، هر 3 هفته یک‌بار.

• Phesgo بر اساس وزن بدن یا رژیم شیمی‌درمانی هم‌زمان نیازی به تنظیم دوز ندارد.
• بیمارانی که پرتوزوماب و تراستوزوماب داخل‌وریدی (IV) دریافت می‌کنند می‌توانند به Phesgo تغییر درمان دهند. اگر از آخرین دوز IV کمتر از 6 هفته گذشته باشد: درمان با دوز نگهدارنده 600 mg پرتوزوماب / 600 mg تراستوزوماب شروع و هر 3 هفته یک‌بار تجویز می‌شود.
• اگر از آخرین دوز IV، مدت 6 هفته یا بیشتر گذشته باشد: ابتدا 1200 mg پرتوزوماب / 600 mg تراستوزوماب تجویز می‌شود و سپس دوز نگهدارنده هر 3 هفته یک‌بار ادامه می‌یابد.
• به‌صورت نئوادجوانت (پیش از جراحی)، هر 3 هفته یک‌بار برای 3 تا 6 دوره تجویز می‌شود.
• پس از جراحی، Phesgo در مجموع به‌مدت 1 سال، حداکثر 18 دوره، ادامه می‌یابد.
• درمان تا عود بیماری یا ایجاد سمیت غیرقابل‌تحمل ادامه پیدا می‌کند.
• در درمان ادجوانت، Phesgo همراه شیمی‌درمانی استاندارد مبتنی بر آنتراسیکلین و/یا تاکسان، هر 3 هفته یک‌بار به‌مدت 1 سال، حداکثر 18 دوره، تجویز می‌شود. Phesgo در روز 1 نخستین دوره حاوی تاکسان آغاز می‌شود.
• در سرطان متاستاتیک پستان، همراه دوستاکسل تجویز می‌شود. دوز آغازین دوستاکسل: انفوزیون IV با 75 mg/m² که در صورت تحمل خوب می‌تواند به 100 mg/m² افزایش یابد. Phesgo تا پیشرفت بیماری یا ایجاد سمیت غیرقابل‌تحمل تجویز می‌شود.

تداخلات دارویی

• بر آنزیم‌های کبدی (CYP450) اثر نمی‌گذارد؛ بنابراین تداخل متابولیک مستقیم با داروهای متداول انتظار نمی‌رود.
• هنگام مصرف همراه داروهای شیمی‌درمانی، به‌ویژه دوستاکسل، عوارض مشترک مانند اسهال، نوتروپنی و بی‌حالی ممکن است شدیدتر شوند.
• مصرف همراه داروهای مؤثر بر عملکرد قلب، مانند آنتراسیکلین‌ها، خطر سمیت قلبی را افزایش می‌دهد؛ عملکرد قلب باید مرتب پایش شود.
• هنگام مصرف همراه داروهای سرکوب‌کننده ایمنی، خطر عفونت ممکن است افزایش یابد؛ بیماران باید از نظر بالینی پایش شوند.
• مصرف همراه واکسن‌های ویروس زنده توصیه نمی‌شود؛ چون پاسخ ایمنی ممکن است سرکوب شود، اثربخشی واکسن می‌تواند کاهش یابد یا خطر عفونت ایجاد شود.
• مصرف دیگر عوامل زیستی همراه Phesgo ممکن است پاسخ ایمنی را تغییر دهد؛ چنین ترکیب‌هایی باید با دقت برنامه‌ریزی شوند.

موارد نیازمند توجه

• عملکرد قلب باید پایش شود: Phesgo، به‌ویژه به‌دلیل تراستوزوماب و پرتوزوماب موجود در آن، می‌تواند سمیت قلبی ایجاد کند. کسر جهشی بطن چپ (LVEF) باید پیش از درمان و حین آن مرتب کنترل شود. در بیماران دارای سابقه نارسایی قلبی احتیاط بیشتری لازم است.
• خطر حساسیت مفرط و آنافیلاکسی: حین تجویز یا بلافاصله پس از آن ممکن است واکنش آلرژیک، مانند قرمزی، تنگی نفس و افت فشار خون، ایجاد شود. پس از نخستین دوز، بیمار باید دست‌کم 15-30 دقیقه تحت نظر بماند.
• خطر مصرف در بارداری: ممکن است آثار سمی بر رویان و جنین داشته باشد. در بارداری نباید استفاده شود و برای بیماران در سن باروری باید پیشگیری مؤثر از بارداری توصیه شود. در بیمارانی که قصد بارداری دارند باید خطر و فایده ارزیابی شود.
•  
• اسهال ممکن است رخ دهد: ترکیب تراستوزوماب و پرتوزوماب، به‌ویژه همراه شیمی‌درمانی، می‌تواند اسهال شدید ایجاد کند. پایش کم‌آبی و از دست رفتن الکترولیت‌ها ضروری است.
• سرکوب دستگاه ایمنی و خطر عفونت: با آنکه مستقیماً دستگاه ایمنی را سرکوب نمی‌کند، ممکن است خطر عفونت در برخی بیماران افزایش یابد. در صورت ایجاد تب، بی‌حالی یا نشانه‌های تنفسی باید ارزیابی انجام شود.
• واکنش‌های موضعی در تجویز زیرجلدی ممکن است دیده شوند: ممکن است درد، تورم، قرمزی یا تغییر رنگ در محل تزریق رخ دهد. برون‌نشت، یعنی خارج شدن دارو از رگ هنگام انتشار زیر پوست، به‌ندرت می‌تواند خطر نکروز پوست ایجاد کند.
• نباید هم‌زمان با واکسن‌های زنده استفاده شود: چون پاسخ ایمنی ممکن است سرکوب شود، در طول درمان Phesgo نباید واکسن‌های زنده مانند سرخک و آبله‌مرغان تزریق شوند.
• تجویز زیرجلدی: باید توسط کارکنان آموزش‌دیده سلامت انجام شود. تزریق باید در ناحیه ران و به‌تناوب در دو پا انجام شود. عمق سوزن و سرعت تزریق نیازمند توجه است.

عوارض جانبی

• اسهال: 72%
• خستگی: 41%
• تهوع: 33%
• ریزش مو: 30%
• استفراغ: 26%
• سردرد: 25%
• نوروپاتی محیطی: 23%
• بثورات پوستی: 21%
• درد عضلانی‌ـ‌اسکلتی: 20%
• کم‌خونی: 19%
• تب: 18%
• کاهش اشتها: 17%
• واکنش محل تزریق: 16%
• لکوپنی: 15%
• درد مفصل: 14%
• سرفه: 13%
• زخم‌های دهان: 13%
• نوتروپنی: 12%
• بی‌خوابی: 10%
• سمیت قلبی (کاهش LVEF): 1–4%
• واکنش آنافیلاکتیک: <1%
• هیپوفسفاتمی: <5%
• هیپوکالمی: <5%