ما هو زالتراب (أفليبرسبت)؟ موافقة FDA وترخيصه في تركيا ووضع التعويض عنه

• معتمد من FDA: نعم (تاريخ أول موافقة: 3 أغسطس 2012)
• اسم العبوة: Zaltrap
• اسم المادة الفعالة: أفليبرسبت
• طريقة الإعطاء: التسريب الوريدي
• الفئة: مثبط VEGF (عامل نمو بطانة الأوعية الدموية)
• التصنيف: عامل موجّه
• الشركة المنتجة: Regeneron/Sanofi-Aventis
• التوزيع في تركيا: Sanofi تركيا
• السرطانات المعتمد لعلاجها:
  • سرطان القولون والمستقيم النقيلي (يُستخدم بالاشتراك مع نظام FOLFIRI لدى المرضى الذين أظهروا تقدمًا بعد علاج قائم على أوكساليبلاتين).

ما هو زالتراب (أفليبرسبت)؟

زالتراب، الذي يحتوي على المادة الفعالة أفليبرسبت، مثبط VEGF يُعطى وريديًا لعلاج سرطان القولون والمستقيم النقيلي. ويهدف، خصوصًا بالاشتراك مع نظام العلاج الكيميائي FOLFIRI، إلى منع نمو الورم وانتشاره النقيلي لدى المرضى الذين لا يستجيبون للعلاج القائم على أوكساليبلاتين.

ما هو مثبط VEGF؟

مثبطات VEGF أدوية تستهدف عوامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، فتمنع قدرة الأورام على تكوين أوعية دموية. تحد هذه الآلية من وصول الورم إلى الأكسجين ومصادر الغذاء، وبذلك توقف نمو الخلايا السرطانية.

كيف تعمل آلية تأثيره؟

أفليبرسبت بروتين اندماجي مأشوب، يرتبط بربيطات VEGF-A وVEGF-B وPlGF (عامل النمو المشيمي) ويُحدث التأثيرات التالية:

• حصر مستقبلات VEGF:
  • يمنع ارتباط ربيطات VEGF بالمستقبلات، وبذلك يثبط مسارات الإشارة المرتبطة بـ VEGF.
• تثبيط تكوّن الأوعية الدموية:
  • يوقف تكوين الأورام لأوعية دموية جديدة، فيخفف الضغط داخل الورم وينظم تدفق الدم.
• خفض تدفق الدم إلى الورم:
  • يحد من وصول الورم إلى الدم والأكسجين ومصادر الغذاء.
• التأثير المضاد للأورام:
  • يمنع نمو الورم وتكوّن النقائل.

تجعل هذه الآليات زالتراب خيارًا علاجيًا فعالًا في الأورام التي يتوسطها VEGF، مثل سرطان القولون والمستقيم النقيلي.

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

• 5 أبريل 2012:
  • أعلنت Sanofi وRegeneron تحديثات تنظيمية وسريرية بشأن زالتراب (aflibercept).
• 3 أغسطس 2012:
  • وافقت FDA على استخدام زالتراب لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي.

الترخيص في تركيا

الحالات التي يحمل فيها زالتراب ترخيصًا في الجمهورية التركية / استطباباته العلاجية محددة كما يلي:

الاستطبابات العلاجية

يُستطب استخدامه حتى تقدم المرض بالاشتراك مع إيرينوتيكان/5-فلورويوراسيل/حمض الفولينيك (FOLFIRI)، لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي ذي RAS من النمط البري، الذين تلقوا في الخط الأول علاجًا مضادًا لـ EGFR بالاشتراك مع علاج قائم على أوكساليبلاتين، ثم أظهروا تقدم المرض.

لا يجوز استخدامه لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي ذي RAS من النمط البري، الذين تلقوا في الخط الأول أي علاج مضاد لـ VEGF مع علاج قائم على أوكساليبلاتين، ثم أظهروا تقدم المرض.

يُستطب استخدامه حتى تقدم المرض بالاشتراك مع إيرينوتيكان/5-فلورويوراسيل/حمض الفولينيك (FOLFIRI)، لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي ذي RAS الطافر، الذين تلقوا في الخط الأول علاجًا قائمًا على أوكساليبلاتين ثم أظهروا تقدم المرض.

هل يُعوَّض زالتراب؟

الحالات العلاجية التي أدرجت فيها مؤسسة الضمان الاجتماعي (SGK) زالتراب ضمن نطاق التعويض هي كما يلي:

تغطي SGK استخدامه حتى تقدم المرض بالاشتراك مع إيرينوتيكان/5-فلورويوراسيل/حمض الفولينيك (FOLFIRI)، لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي ذي RAS من النمط البري، الذين تلقوا في الخط الأول علاجًا مضادًا لـ EGFR مع علاج قائم على أوكساليبلاتين، ثم أظهروا تقدم المرض.

لا يجوز استخدامه لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي ذي RAS من النمط البري، الذين تلقوا في الخط الأول أي علاج مضاد لـ VEGF مع علاج قائم على أوكساليبلاتين، ثم أظهروا تقدم المرض.

تغطي SGK استخدامه بشرط إعطائه بالاشتراك مع إيرينوتيكان/5-فلورويوراسيل/حمض الفولينيك (FOLFIRI)، لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي ذي RAS الطافر، الذين تلقوا في الخط الأول علاجًا قائمًا على أوكساليبلاتين ثم أظهروا تقدم المرض.

السعر: Zaltrap 100 mg 1x4 ml قارورة بسعر 12.873,66 TL، وZaltrap 200 mg 1x 8 ml قارورة بسعر 25.637,07 TL. 

آلية المقاومة

يمكن للخلايا السرطانية اكتساب مقاومة للعلاج بتطوير آليات مختلفة لتجاوز تأثير زالتراب. وتشمل هذه الآليات ما يلي:

• زيادة التعبير/النشاط في مسار إشارة IL6/STAT3:
  • يمثل IL6 وSTAT3 مسار إشارة مرتبطًا بنمو الخلايا وبقائها. تؤدي زيادة نشاط هذا المسار إلى تشغيل مسارات بديلة لتكوّن الأوعية غير معتمدة على VEGF، مما يحد من تأثير زالتراب.
• زيادة التعبير عن ربيطات العوامل المحفزة لتكوّن الأوعية:
  • bFGF (عامل نمو الأرومات الليفية الأساسي): قد تزيد الخلايا الورمية مستويات bFGF لدعم تكوين أوعية دموية جديدة.
  • HGF (عامل نمو الخلايا الكبدية): عامل آخر يدعم نمو الأورام وتكوّن النقائل. وقد تقلل زيادة هذه الربيطات تأثير تثبيط VEGF.
• زيادة التعبير عن Ang-2 (أنجيوبويتين-2):
  • Ang-2 بروتين يؤدي دورًا في إعادة تشكيل الأوعية الدموية وتكوين أوعية جديدة. وقد يحد التعبير عن Ang-2 من تأثير زالتراب الذي يستهدف الأوعية الورمية.
• استدعاء الخلايا المشتقة من نخاع العظم:
  • يمكن للخلايا المشتقة من نخاع العظم إعادة تكوين الأوعية الورمية بتجاوز الاعتماد على إشارات VEGF.
  • تدعم هذه الخلايا تكوّن أوعية جديدة وتكوّن الأوعية الورمية رغم تثبيط VEGF، وبذلك تقلل تأثير العلاج.

خصائص الحرائك الدوائية

• الامتصاص 
  • بما أن أفليبرسبت يُعطى عن طريق الوريد (IV)، فإنه لا يخضع للامتصاص المعدي المعوي. ويبلغ توافره الحيوي %100 لأنه يُعطى مباشرة إلى الدوران الجهازي.
• التوزيع
  • لم يُوصَف توزيع أفليبرسبت داخل الجسم وصفًا كاملًا. والمدة اللازمة للوصول إلى حالة الثبات تقارب 14 يومًا.
• الاستقلاب
  • لم يُوصَف استقلاب أفليبرسبت وصفًا كاملًا. يبلغ نصف عمر طرح أفليبرسبت الحر نحو 6 أيام، ويُعتقد أن تصفيته عبر الكبد أو الكليتين ضئيلة. ولم يُوصَف نصف عمره النسيجي وصفًا جيدًا.
• الفاصل بين الجرعات
  • الجرعة الموصى بها 2 أسبوعًا بين الجرعات، مع تسريب وريدي بجرعة 4 mg/kg.
  • نظام جرعات بديل هو التسريب الوريدي كل 3 أسابيع بجرعة 6 mg/kg.

التداخلات الدوائية

لم يُبلَّغ عن تداخل دوائي بارز أو محدد جيدًا يتعلق بزالتراب (أفليبرسبت).

الحالات التي تتطلب الانتباه

• خطر الأحداث الخثارية الصمية الشريانية:
  • قد يزيد زالتراب خطر الأحداث الخثارية الصمية الشريانية مثل احتشاء عضلة القلب والذبحة الصدرية والسكتة الدماغية. ويُقيَّم ذلك ضمن «تحذير الصندوق الأسود».
• مضاعفات النزف الشديد:
  • قد يحدث نزف شديد، مثل النزف المعدي المعوي ونفث الدم والنزف التالي للإجراءات. ينبغي شرح هذا الخطر للمرضى ومراقبته أثناء العلاج.
• الانثقاب المعدي المعوي:
  • قد يؤدي استخدام الدواء إلى انثقابات معدية معوية، وقد تكون هذه الحالة مميتة. ويلزم الحذر خصوصًا لدى المرضى ذوي السوابق الجراحية الباضعة.
• مشكلات التئام الجروح:
  • قد يؤخر زالتراب التئام الجروح. ينبغي إيقاف العلاج الدوائي قبل التدخل الجراحي، وعدم استئنافه حتى اكتمال الالتئام.
• تكوّن النواسير:
  • لوحظ أن الدواء قد يسبب تكوّن نواسير في الجهاز الهضمي أو مواضع أخرى. ينبغي مراقبة هذه الحالات بعناية.
• البيلة البروتينية والمتلازمة النفروزية:
  • قد يؤدي استخدام زالتراب إلى البيلة البروتينية (فقد البروتين في البول) والمتلازمة النفروزية. ينبغي فحص مستويات بروتين البول بانتظام أثناء العلاج.
• ارتفاع ضغط الدم:
  • قد يحدث ارتفاع ضغط الدم لدى %40 من المرضى، ويمكن ضبطه بأدوية خافضة للضغط. ينبغي وقف العلاج لدى المرضى الذين يُصابون بأزمة فرط ضغط الدم.
• خطر العدوى الشديدة:
  • قد يُظهر زالتراب تأثيرات مثبطة للمناعة، مثل قلة العدلات. ينبغي فحص تعداد الدم الكامل بانتظام بسبب خطر حدوث قلة العدلات الحموية.
• RPLS (متلازمة اعتلال بيضاء الدماغ الخلفي العكوس):
  • قد يؤدي زالتراب إلى RPLS، وهي حالة نادرة تترافق مع الصداع والنوبات والخمول والتشوش وفقد البصر وأعراض عصبية أخرى. يلزم MRI للتشخيص.
• الحمل والإرضاع:
  • فئة زالتراب في الحمل هي C. ينبغي تجنب استخدامه أثناء الحمل، ويجب عدم إعطائه أثناء الإرضاع.

الآثار الجانبية

• الانثقاب المعدي المعوي ومضاعفات التئام الجروح:
  • قد يحدث انثقاب الأمعاء أو تأخر شديد في التئام الجروح.
• مضاعفات النزف:
  • قد يحدث نادرًا نزف شديد مهدد للحياة داخل القحف أو في الرئتين.
• الأحداث الخثارية الصمية الشريانية:
  • قد يزداد خطر الأحداث الخثارية الصمية الشريانية، مثل احتشاء عضلة القلب والذبحة الصدرية والسكتة الدماغية.
• ارتفاع ضغط الدم:
  • يحدث ارتفاع ضغط الدم لدى %40 من المرضى. وقد أُبلغ عن ارتفاع ضغط الدم من الدرجة 3. بنسبة %20. ويمكن عادةً ضبطه بالأدوية الخافضة للضغط.
• تثبيط نخاع العظم:
  • قد يحدث تثبيط نخاع العظم مصحوبًا بقلة العدلات. وتحدث قلة العدلات الحموية لدى %4 من المرضى.
• السمية المعدية المعوية:
  • أُبلغ عن آثار جانبية معدية معوية، مثل الإسهال والتهاب الأغشية المخاطية.
• البيلة البروتينية والمتلازمة النفروزية:
  • لوحظت البيلة البروتينية لدى ما يصل إلى %10 من المرضى. ينبغي وقف العلاج لدى المرضى الذين يُصابون بالمتلازمة النفروزية.
• أحداث الجهاز العصبي المركزي:
  • تحدث نادرًا، وتتصف بالصداع والنوبات والخمول والتشوش وفقد البصر وأعراض عصبية أخرى. يلزم التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) للتشخيص.