Что такое Zaltrap (афлиберцепт)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение в Турции

• Одобрен FDA: да (первое одобрение: 3 августа 2012 года)
• Торговое название: Zaltrap
• Действующее вещество: афлиберцепт
• Способ применения: внутривенная инфузия
• Класс: ингибитор VEGF (фактора роста эндотелия сосудов)
• Категория: таргетный препарат
• Производитель: Regeneron/Sanofi-Aventis
• Дистрибуция в Турции: Sanofi Türkiye
• Онкологические заболевания с одобренным показанием:
  • Метастатический колоректальный рак: применяется вместе со схемой FOLFIRI у пациентов с прогрессированием после терапии на основе оксалиплатина.

Что такое Zaltrap (афлиберцепт)?

Zaltrap с действующим веществом афлиберцепт — внутривенный ингибитор VEGF, применяемый при метастатическом колоректальном раке. В частности, в сочетании с химиотерапией FOLFIRI он направлен на подавление роста опухоли и метастатического распространения у пациентов, не ответивших на лечение на основе оксалиплатина.

Что такое ингибитор VEGF?

Ингибиторы VEGF — препараты, воздействующие на факторы роста эндотелия сосудов (VEGF) и препятствующие способности опухолей образовывать кровеносные сосуды. Этот механизм ограничивает доступ опухоли к кислороду и питательным веществам и тем самым останавливает рост раковых клеток.

Каков механизм действия?

Афлиберцепт — рекомбинантный гибридный белок, связывающий лиганды VEGF-A, VEGF-B и PlGF (плацентарного фактора роста) и вызывающий следующие эффекты:

• Блокада рецепторов VEGF:
  • Препятствует связыванию лигандов VEGF с рецепторами, подавляя связанные с VEGF сигнальные пути.
• Подавление ангиогенеза:
  • Останавливая образование новых сосудов опухоли, снижает внутриопухолевое давление и регулирует кровоток.
• Уменьшение кровоснабжения опухоли:
  • Ограничивает доступ опухоли к крови, кислороду и питательным веществам.
• Противоопухолевое действие:
  • Предотвращает рост опухоли и метастазирование.

Эти механизмы делают Zaltrap эффективным вариантом лечения VEGF-опосредованных опухолей, таких как метастатический колоректальный рак.

История одобрения FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 5 апреля 2012 года:
  • Sanofi и Regeneron объявили регуляторные и клинические обновления по Zaltrap (aflibercept).
• 3 августа 2012 года:
  • FDA одобрило применение Zaltrap при метастатическом колоректальном раке.

Регистрация в Турции

Зарегистрированные в Турции ситуации применения / терапевтические показания Zaltrap сформулированы следующим образом:

Терапевтические показания

Показано применение до прогрессирования в сочетании с иринотеканом/5-фторурацилом/фолиновой кислотой (FOLFIRI) у пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом RAS, у которых заболевание прогрессировало после первой линии лечения на основе оксалиплатина в комбинации с анти-EGFR-терапией.

Нельзя применять у пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом RAS, у которых заболевание прогрессировало после первой линии терапии на основе оксалиплатина в сочетании с любой анти-VEGF-терапией.

Показано применение до прогрессирования в сочетании с иринотеканом/5-фторурацилом/фолиновой кислотой (FOLFIRI) у пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией RAS, у которых заболевание прогрессировало после первой линии терапии на основе оксалиплатина.

Возмещается ли стоимость Zaltrap?

Ситуации лечения, при которых Zaltrap включен в возмещение Учреждением социального обеспечения Турции (SGK):

SGK возмещает применение до прогрессирования в сочетании с иринотеканом/5-фторурацилом/фолиновой кислотой (FOLFIRI) у пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом RAS, у которых заболевание прогрессировало после первой линии лечения на основе оксалиплатина вместе с анти-EGFR-терапией.

Нельзя применять у пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом RAS, у которых заболевание прогрессировало после первой линии терапии на основе оксалиплатина в сочетании с любой анти-VEGF-терапией.

SGK возмещает применение в сочетании с иринотеканом/5-фторурацилом/фолиновой кислотой (FOLFIRI) у пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией RAS, у которых заболевание прогрессировало после первой линии лечения на основе оксалиплатина.

Цена: Zaltrap 100 mg, 1x4 ml, флакон — 12873,66 TL; Zaltrap 200 mg, 1x 8 ml, флакон — 25637,07 TL. 

Механизмы резистентности

Раковые клетки могут приобретать устойчивость к лечению, развивая различные механизмы обхода действия Zaltrap. К ним относятся:

• Повышенная экспрессия/активность сигнального пути IL6/STAT3:
  • IL6 и STAT3 образуют сигнальный путь, связанный с ростом и выживанием клеток. Повышение его активности включает альтернативные, не зависящие от VEGF пути ангиогенеза и ограничивает действие Zaltrap.
• Повышенная экспрессия лигандов проангиогенных факторов:
  • bFGF (основной фактор роста фибробластов): опухолевые клетки могут повышать его уровень для поддержки образования новых сосудов.
  • HGF (фактор роста гепатоцитов): еще один фактор, поддерживающий рост опухоли и метастазирование. Увеличение количества этих лигандов может уменьшать эффект подавления VEGF.
• Повышенная экспрессия Ang-2 (ангиопоэтина-2):
  • Ang-2 — белок, участвующий в ремоделировании кровеносных сосудов и образовании новых. Экспрессия Ang-2 может ограничивать действие Zaltrap на сосуды опухоли.
• Привлечение клеток костномозгового происхождения:
  • Клетки костномозгового происхождения могут восстанавливать сосуды опухоли, обходя зависимость от сигналов VEGF.
  • Они поддерживают неоваскуляризацию и ангиогенез опухоли несмотря на подавление VEGF, тем самым снижая эффект лечения.

Фармакокинетические свойства

• Всасывание 
  • Поскольку афлиберцепт вводят внутривенно (IV), он не всасывается через желудочно-кишечный тракт. Благодаря прямому введению в системный кровоток его биодоступность составляет 100%.
• Распределение
  • Распределение афлиберцепта в организме охарактеризовано не полностью. Для достижения равновесного состояния требуется примерно 14 дней.
• Метаболизм
  • Метаболизм афлиберцепта охарактеризован не полностью. Период полувыведения свободного афлиберцепта составляет примерно 6 дней; предполагается, что через печень и почки он выводится в минимальной степени. Период полувыведения из тканей изучен недостаточно.
• Интервал дозирования
  • Рекомендованная доза — 4 mg/kg внутривенной инфузией каждые 2 недели.
  • Альтернативная схема дозирования — 6 mg/kg внутривенной инфузией каждые 3 недели.

Лекарственные взаимодействия

Выраженные или четко охарактеризованные лекарственные взаимодействия Zaltrap (афлиберцепта) не зарегистрированы.

Ситуации, требующие внимания

• Риск артериальных тромбоэмболических событий:
  • Zaltrap может повышать риск артериальных тромбоэмболических событий, таких как инфаркт миокарда, стенокардия и инсульт. Это рассматривается в рамках «предупреждения в черной рамке».
• Тяжелые геморрагические осложнения:
  • Возможны тяжелые кровотечения, включая желудочно-кишечное, кровохарканье и кровотечение после процедур. Этот риск следует объяснять пациентам и контролировать во время лечения.
• Перфорация желудочно-кишечного тракта:
  • Препарат может вызывать перфорацию желудочно-кишечного тракта, которая может быть смертельной. Особая осторожность необходима у пациентов, перенесших инвазивные операции.
• Нарушение заживления ран:
  • Zaltrap может замедлять заживление ран. Перед хирургическим вмешательством лечение следует приостановить и не возобновлять до полного заживления.
• Образование свищей:
  • Наблюдалось образование свищей в желудочно-кишечном тракте или других областях при применении препарата. Такие состояния требуют тщательного наблюдения.
• Протеинурия и нефротический синдром:
  • Применение Zaltrap может приводить к протеинурии (потере белка с мочой) и нефротическому синдрому. Во время лечения следует регулярно контролировать уровень белка в моче.
• Артериальная гипертензия:
  • У 40% пациентов может возникать артериальная гипертензия, которую можно контролировать антигипертензивными препаратами. При гипертоническом кризе лечение следует отменить.
• Риск тяжелых инфекций:
  • Zaltrap может вызывать иммуносупрессивные эффекты, такие как нейтропения. Из-за риска фебрильной нейтропении следует регулярно выполнять общий анализ крови.
• RPLS (синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии):
  • Zaltrap может вызывать RPLS — редкое состояние с головной болью, судорогами, летаргией, спутанностью сознания, потерей зрения и другими неврологическими симптомами. Для диагностики необходима МРТ.
• Беременность и грудное вскармливание:
  • Категория применения Zaltrap при беременности — C. Следует избегать применения во время беременности и не вводить препарат в период грудного вскармливания.

Побочные эффекты

• Перфорация желудочно-кишечного тракта и осложнения заживления ран:
  • Возможны перфорация кишечника или серьезная задержка заживления ран.
• Геморрагические осложнения:
  • В редких случаях возможны тяжелые, угрожающие жизни внутричерепные или легочные кровотечения.
• Артериальные тромбоэмболические события:
  • Возможно повышение риска артериальных тромбоэмболических событий, таких как инфаркт миокарда, стенокардия и инсульт.
• Артериальная гипертензия:
  • Артериальная гипертензия наблюдается у 40% пациентов. Гипертензия 3-й степени зарегистрирована у 20%. Обычно ее можно контролировать антигипертензивными препаратами.
• Миелосупрессия:
  • Возможна миелосупрессия с нейтропенией. Фебрильная нейтропения возникает у 4% пациентов.
• Желудочно-кишечная токсичность:
  • Сообщалось о таких желудочно-кишечных побочных эффектах, как диарея и мукозит.
• Протеинурия и нефротический синдром:
  • Протеинурия наблюдалась не более чем у 10% пациентов. При развитии нефротического синдрома лечение следует отменить.
• События со стороны центральной нервной системы:
  • Возникают редко и характеризуются головной болью, судорогами, летаргией, спутанностью сознания, потерей зрения и другими неврологическими симптомами. Для диагностики необходима магнитно-резонансная томография (МРТ).