Zaltrap (Aflibersept) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə lisenziya və ödənişin qarşılanması

• FDA tərəfindən təsdiqlənib: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 3 avqust 2012)
• Ticarət adı: Zaltrap
• Təsiredici maddənin adı: Aflibersept
• Tətbiq üsulu: Venadaxili infuziya
• Sinfi: VEGF (damar endotelinin böyümə amili) inhibitoru
• Kateqoriyası: Hədəfli vasitə
• İstehsalçı: Regeneron/Sanofi-Aventis
• Türkiyədə distribütoru: Sanofi Türkiye
• Təsdiqləndiyi xərçənglər:
  • Metastatik kolorektal xərçəng (FOLFIRI rejimi ilə kombinasiyada, oksaliplatin əsaslı müalicədən sonra proqressiya göstərən xəstələrdə istifadə olunur).

Zaltrap (Aflibersept) nədir?

Təsiredici maddəsi aflibersept olan Zaltrap metastatik kolorektal xərçəngin müalicəsində istifadə olunan venadaxili VEGF inhibitorudur. Xüsusilə FOLFIRI kimyaterapiya rejimi ilə kombinasiyada oksaliplatin əsaslı müalicəyə cavab verməyən xəstələrdə şişin böyüməsinə və metastatik yayılmaya mane olmağı hədəfləyir.

VEGF inhibitoru nədir?

VEGF inhibitorları damar endotelinin böyümə amillərini (VEGF) hədəfə alaraq şişlərin qan damarları yaratmaq qabiliyyətinə mane olan dərmanlardır. Bu mexanizm şişin oksigen və qida mənbələrinə çıxışını məhdudlaşdırır və bununla xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini dayandırır.

Təsir mexanizmi necədir?

Aflibersept rekombinant füzyon zülalıdır; VEGF-A, VEGF-B və PlGF (plasentar böyümə amili) liqandlarına bağlanaraq aşağıdakı təsirləri göstərir:

• VEGF reseptorlarının blokadası:
  • VEGF liqandlarının reseptorlara bağlanmasına mane olur və bununla VEGF ilə əlaqəli siqnal yollarını inhibə edir.
• Angiogenezin basqılanması:
  • Şişlərin yeni qan damarları yaratmasını dayandıraraq şişdaxili təzyiqi azaldır və qan axınını tənzimləyir.
• Şişin qan axınının azaldılması:
  • Şişin qan, oksigen və qida mənbələrinə çıxışını məhdudlaşdırır.
• Şiş əleyhinə təsir:
  • Şişin böyüməsinə və metastaza mane olur.

Bu mexanizmlər Zaltrapı metastatik kolorektal xərçəng kimi VEGF vasitəli şişlərdə təsirli müalicə seçiminə çevirir.

FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 5 aprel 2012:
  • Sanofi və Regeneron Zaltrap (aflibercept) üzrə tənzimləyici və klinik yenilikləri açıqlayıb.
• 3 avqust 2012:
  • FDA metastatik kolorektal xərçəngli xəstələrdə Zaltrapın istifadəsini təsdiqləyib.

Türkiyədə lisenziya

Zaltrapın Türkiyə Respublikasında lisenziyalı olduğu hallar / terapevtik göstərişlər belə göstərilib:

Terapevtik göstərişləri

Birinci müalicə xəttində oksaliplatin əsaslı müalicə ilə kombinə anti-EGFR müalicəsi almış və sonra proqressiya göstərmiş, RAS vəhşi tip metastatik kolorektal xərçəngli xəstələrdə irinotekan/5-fluorourasil/folin turşusu (FOLFIRI) ilə kombinasiyada proqressiyaya qədər istifadə üçün göstərişdir.

Birinci müalicə xəttində oksaliplatin əsaslı müalicə ilə hər hansı anti-VEGF müalicəsi almış və sonra proqressiya göstərmiş, RAS vəhşi tip metastatik kolorektal xərçəngli xəstələrdə istifadə oluna bilməz.

Birinci müalicə xəttində oksaliplatin əsaslı müalicə almış və sonra proqressiya göstərmiş, RAS mutant metastatik kolorektal xərçəngli xəstələrdə irinotekan/5-fluorourasil/folin turşusu (FOLFIRI) ilə kombinasiyada proqressiyaya qədər istifadə üçün göstərişdir.

Zaltrapın ödənişi qarşılanırmı?

Zaltrapın Türkiyənin Sosial Təminat Qurumu (SGK) tərəfindən ödənişinin qarşılandığı müalicə halları bunlardır:

Birinci müalicə xəttində oksaliplatin əsaslı müalicə ilə kombinə anti-EGFR müalicəsi almış və sonra proqressiya göstərmiş, RAS vəhşi tip metastatik kolorektal xərçəngli xəstələrdə irinotekan/5-fluorourasil/folin turşusu (FOLFIRI) ilə kombinasiyada proqressiyaya qədər istifadəsi SGK tərəfindən qarşılanır.

Birinci müalicə xəttində oksaliplatin əsaslı müalicə ilə hər hansı anti-VEGF müalicəsi almış və sonra proqressiya göstərmiş, RAS vəhşi tip metastatik kolorektal xərçəngli xəstələrdə istifadə oluna bilməz.

Birinci müalicə xəttində oksaliplatin əsaslı müalicə almış və sonra proqressiya göstərmiş, RAS mutant metastatik kolorektal xərçəngli xəstələrdə irinotekan/5-fluorourasil/folin turşusu (FOLFIRI) ilə kombinasiyada istifadə edilməsi şərtilə SGK tərəfindən qarşılanır.

Qiymət: Zaltrap 100 mg 1x4 ml flakon 12.873,66 TL, Zaltrap 200 mg 1x 8 ml flakon 25.637,07 TL-dir. 

Davamlılıq mexanizmi

Xərçəng hüceyrələri Zaltrapın təsirini aşmaq üçün müxtəlif mexanizmlər yaradaraq müalicəyə davamlılıq qazana bilər. Bu mexanizmlərə aşağıdakılar daxildir:

• IL6/STAT3 siqnal yolunun ifadəsinin/aktivliyinin artması:
  • IL6 və STAT3 hüceyrə böyüməsi və yaşaması ilə əlaqəli siqnal yoludur. Bu yolun aktivliyinin artması VEGF-dən asılı olmayan alternativ angiogenez yollarını işə salaraq Zaltrapın təsirini məhdudlaşdırır.
• Angiogenezi təşviq edən amillərin liqandlarının ifadəsinin artması:
  • bFGF (əsasi fibroblast böyümə amili): Şiş hüceyrələri yeni qan damarlarının yaranmasını dəstəkləmək üçün bFGF səviyyələrini artıra bilər.
  • HGF (hepatosit böyümə amili): Şişlərin böyüməsini və metastazını dəstəkləyən digər amildir. Bu liqandların artması VEGF basqılanmasının təsirini azalda bilər.
• Ang-2-nin (angiopoietin-2) ifadəsinin artması:
  • Ang-2 qan damarlarının yenidən qurulmasında və yeni damar yaranmasında iştirak edən zülaldır. Ang-2-nin ifadəsi Zaltrapın şiş damarlarını hədəfə alan təsirini məhdudlaşdıra bilər.
• Sümük iliyi mənşəli hüceyrələrin cəlb olunması:
  • Sümük iliyi mənşəli hüceyrələr VEGF siqnallaşmasından asılılığı aşaraq şiş damarlarını yenidən yarada bilər.
  • Bu hüceyrələr VEGF basqılanmasına baxmayaraq yeni damar yaranmasını və şiş angiogenezini dəstəkləyir, bununla müalicənin təsirini azaldır.

Farmakokinetik xüsusiyyətləri

• Sorulma 
  • Aflibersept venadaxili (IV) tətbiq olunduğu üçün mədə-bağırsaq sorulmasına məruz qalmır. Birbaşa sistemik qan dövranına verildiyi üçün biomənimsənilməsi 100%-dür.
• Paylanma
  • Afliberseptin bədəndə paylanması tam xarakterizə edilməyib. Sabit vəziyyətə çatmaq üçün lazım olan müddət təxminən 14 gündür.
• Metabolizm
  • Afliberseptin metabolizmi tam xarakterizə edilməyib. Sərbəst afliberseptin yarımxaricolma müddəti təxminən 6 gündür və qaraciyər və ya böyrəklər vasitəsilə çox az xaric olunduğu düşünülür. Toxuma yarımxaricolma müddəti də yaxşı xarakterizə edilməyib.
• Doza aralığı
  • Tövsiyə edilən doza hər 2 həftədən bir venadaxili infuziya ilə 4 mg/kg-dır.
  • Alternativ dozalama rejimi hər 3 həftədən bir venadaxili infuziya ilə 6 mg/kg-dır.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

Zaltrap (Aflibersept) ilə bağlı əhəmiyyətli və ya yaxşı müəyyənləşdirilmiş dərman qarşılıqlı təsiri bildirilməyib.

Diqqət edilməli hallar

• Arterial tromboembolik hadisə riski:
  • Zaltrap miokard infarktı, stenokardiya və insult kimi arterial tromboembolik hadisələrin riskini artıra bilər. Bu, “qara qutu xəbərdarlığı” çərçivəsində qiymətləndirilir.
• Ağır qanaxma fəsadları:
  • Mədə-bağırsaq qanaxması, qanlı öskürək və prosedurdan sonrakı qanaxma kimi ağır qanaxmalar baş verə bilər. Bu risk xəstələrə izah edilməli və müalicə ərzində izlənməlidir.
• Mədə-bağırsaq perforasiyası:
  • Dərman istifadəsi mədə-bağırsaq perforasiyalarına səbəb ola bilər və bu, ölümcül ola bilər. Xüsusilə invaziv əməliyyat keçirmiş xəstələrdə diqqətli olmaq lazımdır.
• Yaraların sağalma problemləri:
  • Zaltrap yaraların sağalmasını gecikdirə bilər. Əməliyyatdan əvvəl dərman müalicəsi dayandırılmalı və tam sağalana qədər yenidən başlanmamalıdır.
• Fistula yaranması:
  • Dərmanın mədə-bağırsaq və ya digər nahiyələrdə fistula yarada bildiyi müşahidə olunub. Bu hallar diqqətlə izlənməlidir.
• Proteinuriya və nefrotik sindrom:
  • Zaltrap proteinuriyaya (sidiklə zülal itkisinə) və nefrotik sindroma səbəb ola bilər. Müalicə ərzində sidikdə zülal səviyyələri müntəzəm yoxlanmalıdır.
• Hipertoniya:
  • Xəstələrin 40%-ında hipertoniya müşahidə oluna bilər və bu, antihipertenziv dərmanlarla nəzarətdə saxlanıla bilər. Hipertenziv kriz yaranan xəstələrdə müalicə dayandırılmalıdır.
• Ağır infeksiya riski:
  • Zaltrap neytropeniya kimi immun sistemi basqılayan təsirlər göstərə bilər. Febril neytropeniya riski səbəbindən ümumi qan analizi müntəzəm yoxlanmalıdır.
• RPLS (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome):
  • Zaltrap baş ağrısı, qıcolma, süstlük, çaşqınlıq, görmə itkisi və digər nevroloji əlamətlərlə gedən nadir hal olan RPLS-yə səbəb ola bilər. Diaqnoz üçün MRI lazımdır.
• Hamiləlik və südvermə:
  • Zaltrapın hamiləlik kateqoriyası C-dir. Hamiləlikdə istifadəsindən çəkinmək lazımdır və südvermə zamanı tətbiq olunmamalıdır.

Əlavə təsirlər

• Mədə-bağırsaq perforasiyası və yaraların sağalma fəsadları:
  • Bağırsaq perforasiyası və ya yaraların sağalmasında ciddi gecikmə yarana bilər.
• Qanaxma fəsadları:
  • Həyati təhlükəli ağır kəllədaxili və ya ağciyər qanaxması nadir hallarda baş verə bilər.
• Arterial tromboembolik hadisələr:
  • Miokard infarktı, stenokardiya və insult kimi arterial tromboembolik hadisələrin riski arta bilər.
• Hipertoniya:
  • Xəstələrin 40%-ında hipertoniya müşahidə olunur. 3-cü dərəcəli hipertoniya isə 20% tezlikdə bildirilib. Adətən antihipertenziv dərmanlarla nəzarətdə saxlanıla bilər.
• Miyelosupressiya:
  • Neytropeniya ilə birlikdə miyelosupressiya müşahidə oluna bilər. Febril neytropeniya xəstələrin 4%-ündə yaranır.
• Mədə-bağırsaq toksiklikləri:
  • İshal və mukozit kimi mədə-bağırsaq əlavə təsirləri bildirilib.
• Proteinuriya və nefrotik sindrom:
  • Xəstələrin 10%-a qədərində proteinuriya müşahidə olunub. Nefrotik sindrom yaranan xəstələrdə müalicə dayandırılmalıdır.
• Mərkəzi sinir sistemi hadisələri:
  • Nadir hallarda yaranır; baş ağrısı, qıcolma, süstlük, çaşqınlıq, görmə itkisi və digər nevroloji əlamətlərlə xarakterizə olunur. Diaqnoz üçün maqnit rezonans görüntüləmə (MRI) lazımdır.