Ce este Zaltrap (aflibercept)? Aprobarea FDA, autorizarea în Turcia și statutul rambursării

• Aprobat de FDA: da (data primei aprobări: 3 august 2012)
• Denumire pe ambalaj: Zaltrap
• Denumirea substanței active: Aflibercept
• Mod de administrare: perfuzie intravenoasă
• Clasă: inhibitor VEGF (factorul de creștere endotelial vascular)
• Categorie: agent țintit
• Producător: Regeneron/Sanofi-Aventis
• Distribuție în Turcia: Sanofi Türkiye
• Cancere pentru care este aprobat:
  • Cancer colorectal metastatic (utilizat în combinație cu schema FOLFIRI la pacienții cu progresie după tratament bazat pe oxaliplatină).

Ce este Zaltrap (aflibercept)?

Zaltrap, cu substanța activă aflibercept, este un inhibitor VEGF intravenos utilizat în tratamentul cancerului colorectal metastatic. Mai ales în combinație cu schema de chimioterapie FOLFIRI, urmărește să împiedice creșterea tumorală și răspândirea metastatică la pacienții care nu răspund la tratamentul bazat pe oxaliplatină.

Ce este un inhibitor VEGF?

Inhibitorii VEGF sunt medicamente care, prin țintirea factorilor de creștere endotelială vasculară (VEGF), împiedică tumorile să formeze vase de sânge. Mecanismul limitează accesul tumorii la oxigen și nutrienți, oprind astfel creșterea celulelor canceroase.

Cum acționează?

Afliberceptul este o proteină de fuziune recombinantă care se leagă de liganzii VEGF-A, VEGF-B și PlGF (factorul de creștere placentar) și produce următoarele efecte:

• Blocarea receptorilor VEGF:
  • Împiedică legarea liganzilor VEGF de receptori, inhibând astfel căile de semnalizare asociate VEGF.
• Inhibarea angiogenezei:
  • Oprește formarea de noi vase sanguine de către tumori, reduce presiunea intratumorală și reglează fluxul sanguin.
• Reducerea fluxului sanguin tumoral:
  • Limitează accesul tumorii la sânge, oxigen și nutrienți.
• Efect antitumoral:
  • Împiedică creșterea tumorii și metastazarea.

Aceste mecanisme fac din Zaltrap o opțiune terapeutică eficace în tumori mediate de VEGF, precum cancerul colorectal metastatic.

Istoricul aprobării FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 5 aprilie 2012:
  • Sanofi și Regeneron au anunțat actualizări de reglementare și clinice pentru Zaltrap (aflibercept).
• 3 august 2012:
  • FDA a aprobat utilizarea Zaltrap la pacienții cu cancer colorectal metastatic.

Autorizarea în Turcia

Situațiile pentru care Zaltrap este autorizat în Turcia / indicațiile terapeutice sunt prezentate astfel:

Indicații terapeutice

Este indicat, până la progresie, în combinație cu irinotecan/5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI), la pacienții cu cancer colorectal metastatic RAS de tip sălbatic care au primit în prima linie tratament anti-EGFR combinat cu o schemă bazată pe oxaliplatină și au prezentat ulterior progresie.

Nu poate fi utilizat la pacienții cu cancer colorectal metastatic RAS de tip sălbatic care au primit în prima linie orice tratament anti-VEGF împreună cu o schemă bazată pe oxaliplatină și au prezentat ulterior progresie.

Este indicat, până la progresie, în combinație cu irinotecan/5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI), la pacienții cu cancer colorectal metastatic RAS mutant care au primit în prima linie tratament bazat pe oxaliplatină și au prezentat ulterior progresie.

Zaltrap este rambursat?

Situațiile terapeutice în care Zaltrap este rambursat de Instituția de Securitate Socială din Turcia (SGK) sunt:

Este rambursat de SGK până la progresie, în combinație cu irinotecan/5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI), la pacienții cu cancer colorectal metastatic RAS de tip sălbatic care au primit în prima linie tratament anti-EGFR asociat unei scheme bazate pe oxaliplatină și au prezentat ulterior progresie.

Nu poate fi utilizat la pacienții cu cancer colorectal metastatic RAS de tip sălbatic care au primit în prima linie orice tratament anti-VEGF asociat unei scheme bazate pe oxaliplatină și au prezentat ulterior progresie.

Este rambursat de SGK, cu condiția utilizării în combinație cu irinotecan/5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI), la pacienții cu cancer colorectal metastatic RAS mutant care au primit în prima linie tratament bazat pe oxaliplatină și au prezentat ulterior progresie.

Preț: Zaltrap 100 mg 1x4 ml flacon: 12.873,66 TL; Zaltrap 200 mg 1x 8 ml flacon: 25.637,07 TL. 

Mecanism de rezistență

Celulele canceroase pot dezvolta rezistență la tratament prin mecanisme care depășesc efectul Zaltrap. Acestea includ:

• Creșterea expresiei/activității căii de semnalizare IL6/STAT3:
  • IL6 și STAT3 formează o cale de semnalizare asociată creșterii și supraviețuirii celulare. Intensificarea activității acestei căi activează căi alternative de angiogeneză independente de VEGF, limitând efectul Zaltrap.
• Creșterea expresiei liganzilor factorilor proangiogenici:
  • bFGF (factorul de creștere fibroblastic bazic): celulele tumorale pot crește nivelurile bFGF pentru a favoriza formarea de vase sanguine noi.
  • HGF (factorul de creștere hepatocitar): un alt factor care susține creșterea și metastazarea tumorilor. Creșterea acestor liganzi poate reduce efectul inhibării VEGF.
• Creșterea expresiei Ang-2 (angiopoietina-2):
  • Ang-2 este o proteină implicată în remodelarea vaselor sanguine și formarea de vase noi. Expresia Ang-2 poate limita efectul Zaltrap asupra vaselor tumorale.
• Recrutarea celulelor derivate din măduva osoasă:
  • Celulele derivate din măduva osoasă pot reface vasele tumorale, depășind dependența de semnalizarea VEGF.
  • Aceste celule susțin neovascularizarea și angiogeneza tumorală în ciuda inhibării VEGF, reducând astfel efectul tratamentului.

Proprietăți farmacocinetice

• Absorbție 
  • Deoarece afliberceptul se administrează intravenos (IV), nu este supus absorbției gastrointestinale. Fiind introdus direct în circulația sistemică, biodisponibilitatea sa este de 100%.
• Distribuție
  • Distribuția afliberceptului în organism nu este complet caracterizată. Timpul necesar pentru atingerea stării de echilibru este de aproximativ 14 zile.
• Metabolizare
  • Metabolizarea afliberceptului nu este complet caracterizată. Timpul de înjumătățire prin eliminare al afliberceptului liber este de aproximativ 6 zile și se consideră că este eliminat în proporție minimă prin ficat sau rinichi. Timpul de înjumătățire tisular nu este bine caracterizat.
• Interval de dozare
  • Doza recomandată este de 4 mg/kg prin perfuzie intravenoasă la fiecare 2 săptămâni.
  • O schemă alternativă este de 6 mg/kg prin perfuzie intravenoasă la fiecare 3 săptămâni.

Interacțiuni medicamentoase

Nu au fost raportate interacțiuni medicamentoase importante sau bine definite pentru Zaltrap (aflibercept).

Situații care necesită atenție

• Risc de evenimente tromboembolice arteriale:
  • Zaltrap poate crește riscul evenimentelor tromboembolice arteriale, precum infarctul miocardic, angina și accidentul vascular cerebral. Acest aspect este încadrat la "avertisment în chenar negru".
• Complicații hemoragice grave:
  • Pot apărea hemoragii grave, precum hemoragie gastrointestinală, hemoptizie și hemoragie după proceduri. Riscul trebuie explicat pacienților și monitorizat în timpul tratamentului.
• Perforație gastrointestinală:
  • Utilizarea medicamentului poate provoca perforații gastrointestinale, care pot fi letale. Este necesară atenție mai ales la pacienții cu antecedente de chirurgie invazivă.
• Probleme de vindecare a rănilor:
  • Zaltrap poate întârzia vindecarea rănilor. Tratamentul medicamentos trebuie oprit înaintea intervenției chirurgicale și nu trebuie reluat până la vindecarea completă.
• Formarea fistulelor:
  • S-a observat că medicamentul poate provoca fistule gastrointestinale sau în alte regiuni. Aceste situații trebuie monitorizate atent.
• Proteinurie și sindrom nefrotic:
  • Zaltrap poate provoca proteinurie (pierdere de proteine prin urină) și sindrom nefrotic. Nivelul proteinelor urinare trebuie verificat regulat în timpul tratamentului.
• Hipertensiune:
  • Hipertensiunea poate apărea la 40% dintre pacienți și poate fi controlată cu antihipertensive. La pacienții care dezvoltă criză hipertensivă, tratamentul trebuie oprit.
• Risc de infecție gravă:
  • Zaltrap poate produce efecte imunosupresoare, precum neutropenia. Din cauza riscului de neutropenie febrilă, hemoleucograma trebuie verificată regulat.
• RPLS (sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă):
  • Zaltrap poate provoca RPLS, o afecțiune rară manifestată prin cefalee, convulsii, letargie, confuzie, pierderea vederii și alte semne neurologice. Diagnosticul necesită RMN.
• Sarcină și alăptare:
  • Zaltrap se încadrează în categoria C de risc în sarcină. Utilizarea în timpul sarcinii trebuie evitată, iar în timpul alăptării nu trebuie administrat.

Efecte adverse

• Perforație gastrointestinală și complicații de vindecare a rănilor:
  • Pot apărea perforație intestinală sau întârzieri grave ale vindecării rănilor.
• Complicații hemoragice:
  • Rareori pot apărea hemoragii intracraniene sau pulmonare grave, care pun viața în pericol.
• Evenimente tromboembolice arteriale:
  • Poate crește riscul evenimentelor tromboembolice arteriale, precum infarctul miocardic, angina și accidentul vascular cerebral.
• Hipertensiune:
  • Hipertensiunea apare la 40% dintre pacienți. Hipertensiunea de grad 3 a fost raportată la 20%. De obicei poate fi controlată cu antihipertensive.
• Mielosupresie:
  • Poate apărea mielosupresie cu neutropenie. Neutropenia febrilă apare la 4% dintre pacienți.
• Toxicități gastrointestinale:
  • Au fost raportate efecte adverse gastrointestinale, precum diaree și mucozită.
• Proteinurie și sindrom nefrotic:
  • Proteinuria a fost observată la până la 10% dintre pacienți. Tratamentul trebuie oprit la cei care dezvoltă sindrom nefrotic.
• Evenimente la nivelul sistemului nervos central:
  • Apar rar și se caracterizează prin cefalee, convulsii, letargie, confuzie, pierderea vederii și alte simptome neurologice. Diagnosticul necesită imagistică prin rezonanță magnetică (RMN).