რა არის Zaltrap (აფლიბერცეპტი)? FDA-ს დამტკიცება, რეგისტრაცია თურქეთში და ანაზღაურება

• FDA-ს მიერ დამტკიცებული: დიახ (პირველი დამტკიცება: 2012 წლის 3 აგვისტო)
• სავაჭრო სახელი: Zaltrap
• მოქმედი ნივთიერების სახელი: აფლიბერცეპტი
• შეყვანის გზა: ინტრავენური ინფუზია
• კლასი: VEGF-ის (სისხლძარღვთა ენდოთელური ზრდის ფაქტორის) ინჰიბიტორი
• კატეგორია: მიზნობრივი საშუალება
• მწარმოებელი: Regeneron/Sanofi-Aventis
• დისტრიბუცია თურქეთში: Sanofi Türkiye
• დამტკიცებულია შემდეგი კიბოებისთვის:
  • მეტასტაზური კოლორექტული კიბო (FOLFIRI რეჟიმთან კომბინაციაში, oxaliplatin-ზე დაფუძნებული მკურნალობის შემდეგ პროგრესირების მქონე პაციენტებში).

რა არის Zaltrap (აფლიბერცეპტი)?

აფლიბერცეპტის შემცველი Zaltrap მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს სამკურნალო ინტრავენური VEGF ინჰიბიტორია. განსაკუთრებით FOLFIRI ქიმიოთერაპიასთან ერთად ის oxaliplatin-ზე დაფუძნებულ მკურნალობაზე უპასუხო პაციენტებში სიმსივნის ზრდისა და მეტასტაზური გავრცელების შეფერხებას ისახავს მიზნად.

რა არის VEGF ინჰიბიტორი?

VEGF ინჰიბიტორები სისხლძარღვთა ენდოთელურ ზრდის ფაქტორებზე (VEGF) მიმართული პრეპარატებია, რომლებიც სიმსივნეების სისხლძარღვების წარმოქმნის უნარს აფერხებს. ეს სიმსივნის ჟანგბადისა და საკვები ნივთიერებების წყაროზე წვდომას ზღუდავს და უჯრედების ზრდას აჩერებს.

როგორ მოქმედებს?

აფლიბერცეპტი რეკომბინანტული შერწყმული ცილაა, რომელიც VEGF-A, VEGF-B და PlGF (პლაცენტური ზრდის ფაქტორი) ლიგანდებს უკავშირდება და შემდეგ ეფექტებს იწვევს:

• VEGF რეცეპტორების ბლოკადა:
  • VEGF ლიგანდების რეცეპტორებთან დაკავშირებას აფერხებს და VEGF-თან დაკავშირებულ სასიგნალო გზებს თრგუნავს.
• ანგიოგენეზის დათრგუნვა:
  • ახალი სისხლძარღვების წარმოქმნის შეჩერებით სიმსივნეშიდა წნევას ამცირებს და სისხლის მიმოქცევას არეგულირებს.
• სიმსივნის სისხლმომარაგების შემცირება:
  • ზღუდავს სიმსივნის წვდომას სისხლზე, ჟანგბადსა და საკვებ ნივთიერებებზე.
• ანტისიმსივნური ეფექტი:
  • სიმსივნის ზრდასა და მეტასტაზირებას აფერხებს.

ეს მექანიზმები Zaltrap-ს VEGF-ით მართული სიმსივნეების, მაგალითად მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს, ეფექტიან სამკურნალო არჩევანად აქცევს.

FDA-ს (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაცია) დამტკიცების ისტორია

• 2012 წლის 5 აპრილი:
  • Sanofi-მ და Regeneron-მა Zaltrap-ის (aflibercept) შესახებ მარეგულირებელი და კლინიკური სიახლეები გამოაცხადეს.
• 2012 წლის 3 აგვისტო:
  • FDA-მ Zaltrap მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს პაციენტებისთვის დაამტკიცა.

რეგისტრაცია თურქეთში

Zaltrap-ის თურქეთში რეგისტრირებული გამოყენების შემთხვევები / თერაპიული ჩვენებებია:

თერაპიული ჩვენებები

ნაჩვენებია პროგრესირებამდე irinotecan/5-fluorouracil/folinic acid-ის (FOLFIRI) კომბინაციაში იმ RAS ველური ტიპის მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს პაციენტებში, რომლებმაც პირველი ხაზით oxaliplatin-ზე დაფუძნებული თერაპია anti-EGFR მკურნალობასთან ერთად მიიღეს და შემდეგ პროგრესირება აღენიშნათ.

არ გამოიყენება RAS ველური ტიპის მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს პაციენტებში, რომლებმაც პირველი ხაზით oxaliplatin-ზე დაფუძნებულ მკურნალობასთან ერთად ნებისმიერი anti-VEGF თერაპია მიიღეს და შემდეგ პროგრესირება აღენიშნათ.

ნაჩვენებია პროგრესირებამდე irinotecan/5-fluorouracil/folinic acid-ის (FOLFIRI) კომბინაციაში RAS-მუტირებული მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს პაციენტებში, რომლებმაც პირველი ხაზით oxaliplatin-ზე დაფუძნებული მკურნალობა მიიღეს და შემდეგ პროგრესირება აღენიშნათ.

ანაზღაურდება თუ არა Zaltrap?

თურქეთის სოციალური უზრუნველყოფის დაწესებულების (SGK) მიერ Zaltrap-ის ანაზღაურების პირობებია:

SGK ანაზღაურებს პროგრესირებამდე irinotecan/5-fluorouracil/folinic acid-თან (FOLFIRI) კომბინაციაში გამოყენებას RAS ველური ტიპის მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს პაციენტებში, რომლებმაც პირველი ხაზით oxaliplatin-ზე დაფუძნებული თერაპია anti-EGFR მკურნალობასთან ერთად მიიღეს და შემდეგ პროგრესირება აღენიშნათ.

არ გამოიყენება RAS ველური ტიპის მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს პაციენტებში, რომლებმაც პირველი ხაზით oxaliplatin-ზე დაფუძნებულ მკურნალობასთან ერთად ნებისმიერი anti-VEGF თერაპია მიიღეს და შემდეგ პროგრესირება აღენიშნათ.

SGK ანაზღაურებს irinotecan/5-fluorouracil/folinic acid-თან (FOLFIRI) კომბინაციაში გამოყენების პირობით RAS-მუტირებული მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს პაციენტებში, რომლებმაც პირველი ხაზით oxaliplatin-ზე დაფუძნებული თერაპია მიიღეს და შემდეგ პროგრესირება აღენიშნათ.

ფასი: Zaltrap 100 mg 1x4 ml ფლაკონი 12873,66 TL, Zaltrap 200 mg 1x 8 ml ფლაკონი 25637,07 TL ღირს. 

რეზისტენტობის მექანიზმი

სიმსივნურმა უჯრედებმა Zaltrap-ის ეფექტის გადასალახად სხვადასხვა მექანიზმი შეიძლება განავითაროს და რეზისტენტობა შეიძინოს. მათ შორისაა:

• IL6/STAT3 სასიგნალო გზის ექსპრესიის/აქტივობის ზრდა:
  • IL6 და STAT3 უჯრედის ზრდასა და გადარჩენასთან დაკავშირებული სასიგნალო გზაა. მისი აქტივობის ზრდა VEGF-ისგან დამოუკიდებელ ანგიოგენეზს ააქტიურებს და Zaltrap-ის ეფექტს ზღუდავს.
• პროანგიოგენური ფაქტორების ლიგანდების ექსპრესიის ზრდა:
  • bFGF (ფიბრობლასტების ძირითადი ზრდის ფაქტორი): სიმსივნურმა უჯრედებმა ახალი სისხლძარღვების მხარდასაჭერად bFGF-ის დონე შეიძლება გაზარდოს.
  • HGF (ჰეპატოციტების ზრდის ფაქტორი): კიდევ ერთი ფაქტორია, რომელიც სიმსივნის ზრდასა და მეტასტაზირებას უწყობს ხელს. ამ ლიგანდების მატებამ VEGF-ის დათრგუნვის ეფექტი შეიძლება შეამციროს.
• Ang-2-ის (ანგიოპოეტინი-2) ექსპრესიის ზრდა:
  • Ang-2 სისხლძარღვების რემოდელირებასა და ახალი სისხლძარღვების წარმოქმნაში მონაწილე ცილაა. Ang-2-ის ექსპრესიამ Zaltrap-ის სიმსივნურ სისხლძარღვებზე მიმართული ეფექტი შეიძლება შეზღუდოს.
• ძვლის ტვინიდან წარმოშობილი უჯრედების ჩართვა:
  • ძვლის ტვინის უჯრედებს VEGF სიგნალზე დამოკიდებულების გვერდის ავლით სიმსივნის სისხლძარღვების აღდგენა შეუძლია.
  • VEGF-ის დათრგუნვის მიუხედავად ისინი ნეოვასკულარიზაციასა და სიმსივნურ ანგიოგენეზს უჭერს მხარს და მკურნალობის ეფექტს ამცირებს.

ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები

• შეწოვა 
  • აფლიბერცეპტი ინტრავენურად (IV) შეჰყავთ და კუჭ-ნაწლავიდან არ შეიწოვება. უშუალოდ სისტემურ მიმოქცევაში შეყვანის გამო ბიოშეღწევადობა 100%-ია.
• განაწილება
  • აფლიბერცეპტის ორგანიზმში განაწილება სრულად დახასიათებული არ არის. წონასწორული მდგომარეობის მისაღწევად დაახლოებით 14 დღეა საჭირო.
• მეტაბოლიზმი
  • აფლიბერცეპტის მეტაბოლიზმი სრულად დახასიათებული არ არის. თავისუფალი აფლიბერცეპტის ელიმინაციის ნახევარდაშლის პერიოდი დაახლოებით 6 დღეა; ვარაუდობენ, რომ ღვიძლისა და თირკმლის გზით მისი კლირენსი მინიმალურია. ქსოვილური ნახევარდაშლის პერიოდი კარგად დახასიათებული არ არის.
• დოზირების ინტერვალი
  • რეკომენდებული დოზაა 4 mg/kg ინტრავენური ინფუზიით ყოველ 2 კვირაში ერთხელ.
  • ალტერნატიული რეჟიმია 6 mg/kg ინტრავენური ინფუზიით ყოველ 3 კვირაში ერთხელ.

პრეპარატებთან ურთიერთქმედება

Zaltrap-თან (აფლიბერცეპტი) მნიშვნელოვანი ან კარგად განსაზღვრული ურთიერთქმედება აღწერილი არ არის.

საყურადღებო მდგომარეობები

• არტერიული თრომბოემბოლიური მოვლენების რისკი:
  • Zaltrap-მა შეიძლება გაზარდოს მიოკარდიუმის ინფარქტის, სტენოკარდიისა და ინსულტის მსგავსი არტერიული თრომბოემბოლიური მოვლენების რისკი. ეს „შავი ჩარჩოს გაფრთხილების“ ფარგლებში განიხილება.
• მძიმე სისხლდენითი გართულებები:
  • შეიძლება კუჭ-ნაწლავური სისხლდენა, სისხლიანი ხველა და პროცედურის შემდგომი ჰემორაგია განვითარდეს. რისკი პაციენტებს უნდა განემარტოს და მკურნალობისას გაკონტროლდეს.
• კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია:
  • პრეპარატმა კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია შეიძლება გამოიწვიოს, რაც ფატალური შეიძლება იყოს. განსაკუთრებული სიფრთხილეა საჭირო წარსულში ინვაზიური ოპერაციის მქონე პაციენტებში.
• ჭრილობის შეხორცების პრობლემები:
  • Zaltrap-მა შეხორცება შეიძლება შეაყოვნოს. ოპერაციამდე მკურნალობა უნდა შეწყდეს და სრულ შეხორცებამდე არ განახლდეს.
• ფისტულის წარმოქმნა:
  • აღწერილია კუჭ-ნაწლავსა თუ სხვა ადგილებში ფისტულის წარმოქმნა. ეს შემთხვევები ყურადღებით უნდა გაკონტროლდეს.
• პროტეინურია და ნეფროზული სინდრომი:
  • Zaltrap-მა შეიძლება პროტეინურია (შარდით ცილის დაკარგვა) და ნეფროზული სინდრომი გამოიწვიოს. შარდში ცილა რეგულარულად უნდა შემოწმდეს.
• ჰიპერტენზია:
  • პაციენტების 40%-ში შეიძლება ჰიპერტენზია გამოვლინდეს, რომლის მართვა ანტიჰიპერტენზიული პრეპარატებით შესაძლებელია. ჰიპერტენზიული კრიზისას მკურნალობა უნდა შეწყდეს.
• მძიმე ინფექციის რისკი:
  • Zaltrap-მა შეიძლება ნეიტროპენიის მსგავსი იმუნოსუპრესიული ეფექტები გამოიწვიოს. ფებრილური ნეიტროპენიის რისკის გამო სისხლის საერთო ანალიზი რეგულარულად უნდა გაკონტროლდეს.
• RPLS (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome):
  • Zaltrap-მა შეიძლება იშვიათი RPLS გამოიწვიოს თავის ტკივილით, კრუნჩხვებით, ლეთარგიით, დაბნეულობით, მხედველობის დაკარგვითა და სხვა ნევროლოგიური ნიშნებით. დიაგნოზისთვის MRI აუცილებელია.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება:
  • Zaltrap-ის ორსულობის კატეგორია C-ია. ორსულობისას გამოყენებას თავი უნდა აარიდონ და ძუძუთი კვებისას არ უნდა გამოიყენებოდეს.

გვერდითი მოვლენები

• კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია და ჭრილობის შეხორცების გართულებები:
  • შეიძლება ნაწლავის პერფორაცია ან ჭრილობის შეხორცების მძიმე შეფერხება განვითარდეს.
• სისხლდენითი გართულებები:
  • იშვიათად შეიძლება მძიმე და სიცოცხლისთვის საშიში ქალასშიდა ან ფილტვის სისხლდენა განვითარდეს.
• არტერიული თრომბოემბოლიური მოვლენები:
  • შეიძლება მიოკარდიუმის ინფარქტის, სტენოკარდიისა და ინსულტის მსგავსი არტერიული თრომბოემბოლიური მოვლენების რისკი გაიზარდოს.
• ჰიპერტენზია:
  • ჰიპერტენზია პაციენტების 40%-ში აღინიშნება, მე-3 ხარისხისა კი 20%-შია აღწერილი. ჩვეულებრივ, ანტიჰიპერტენზიული პრეპარატებით კონტროლდება.
• მიელოსუპრესია:
  • შეიძლება ნეიტროპენიასთან ერთად მიელოსუპრესია გამოვლინდეს. ფებრილური ნეიტროპენია პაციენტების 4%-ში ვითარდება.
• კუჭ-ნაწლავური ტოქსიკურობა:
  • აღწერილია დიარეისა და მუკოზიტის მსგავსი კუჭ-ნაწლავური გვერდითი მოვლენები.
• პროტეინურია და ნეფროზული სინდრომი:
  • პაციენტების 10%-მდე აღენიშნა პროტეინურია. ნეფროზული სინდრომისას მკურნალობა უნდა შეწყდეს.
• ცენტრალური ნერვული სისტემის მოვლენები:
  • იშვიათია და ხასიათდება თავის ტკივილით, კრუნჩხვებით, ლეთარგიით, დაბნეულობით, მხედველობის დაკარგვითა და სხვა ნევროლოგიური ნიშნებით. დიაგნოზისთვის მაგნიტურ-რეზონანსული კვლევა (MRI) აუცილებელია.