Zaltrap (Aflibersept) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu

• FDA Onaylı: Evet (İlk onay tarihi: 3 Ağustos 2012)
• Kutu Adı: Zaltrap
• Etken Madde Adı: Aflibersept
• Uygulama Şekli: İntravenöz infüzyon
• Sınıfı: VEGF (Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü) inhibitörü
• Kategori: Hedefe yönelik ajan
• Üretici: Regeneron/Sanofi-Aventis
• Türkiye Dağıtımı: Sanofi Türkiye
• Onaylı Olduğu Kanserler:
  • Metastatik kolorektal kanser (FOLFIRI rejimi ile kombinasyon halinde, oksaliplatin temelli tedavi sonrası progresyon gösteren hastalarda kullanılır).

---

Zaltrap (Aflibersept) Nedir?

Aflibersept etken maddeli Zaltrap, metastatik kolorektal kanserin tedavisinde kullanılan intravenöz bir VEGF inhibitörüdür. Özellikle FOLFIRI kemoterapi rejimiyle kombinasyon halinde, oksaliplatin bazlı tedaviye yanıt vermeyen hastalarda tümör büyümesini ve metastatik yayılımı engellemeyi hedefler.

VEGF İnhibitörü Nedir?

VEGF inhibitörleri, vasküler endotelyal büyüme faktörlerini (VEGF) hedef alarak tümörlerin kan damarları oluşturma yeteneğini engelleyen ilaçlardır. Bu mekanizma, tümörün oksijen ve besin kaynağına ulaşmasını kısıtlar ve böylece kanser hücrelerinin büyümesini durdurur.

---

Etki Mekanizması Nasıldır?

Aflibersept, bir rekombinant füzyon proteini olup VEGF-A, VEGF-B ve PlGF (plasental büyüme faktörü) ligandlarına bağlanarak aşağıdaki etkileri gösterir:

• VEGF Reseptörlerinin Blokajı:
  • VEGF ligandlarının reseptörlere bağlanmasını engeller, böylece VEGF ile ilişkili sinyal yollarını inhibe eder.
• Anjiyogenezin Baskılanması:
  • Tümörlerin yeni kan damarları oluşturmasını durdurarak tümör içi basıncı azaltır ve kan akışını düzenler.
• Tümör Kan Akışının Azaltılması:
  • Tümörün kan, oksijen ve besin kaynağına erişimini sınırlar.
• Antitümör Etki:
  • Tümör büyümesini ve metastazı önler.

Bu mekanizmalar, Zaltrap’ın metastatik kolorektal kanser gibi VEGF aracılı tümörlerde etkili bir tedavi seçeneği olmasını sağlar.

---

FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi

• 5 Nisan 2012:
  • Sanofi ve Regeneron, Zaltrap (aflibercept) için düzenleyici ve klinik güncellemeleri duyurdu.
• 3 Ağustos 2012:
  • FDA, metastatik kolorektal kanserli hastalarda Zaltrap’ın kullanımını onayladı.

---

Türkiye Ruhsatı

Zaltrap’ın ülkemizde T.C. ruhsatlı olduğu durumlar / terapötik endikasyonlar şu şekilde belirtilmiştir:

Terapötik endikasyonları

Birinci basamak tedavide oxaliplatin bazlı tedavi ile kombine anti-EGFR tedavisi almış ve sonrasında progresyon göstermiş RAS wild tip metastatik kolorektal kanserleri olan hastalarda irinotekan/5-fluorourasil/folinik asit (FOLFIRI) tedavisi ile kombinasyon halinde progresyona kadar kullanımı endikedir.

Birinci basamak tedavide oxaliplatin bazlı tedavi ile herhangi bir anti-VEGF tedavi almış ve sonrasında progresyon göstermiş RAS wild tip metastatik kolorektal kanserleri olan hastalarda kullanılamaz.

Birinci basamak tedavide oxaliplatin bazlı tedavi almış ve sonrasında progresyon göstermiş RAS mutant metastatik kolorektal kanserleri olan hastalarda irinotekan/5-fluorourasil/folinik asit (FOLFIRI) tedavisi ile kombinasyon halinde progresyona kadar kullanımı endikedir.

Zaltrap Geri Ödemesi Var mı?

Zaltrap’ın Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından geri ödeme kapsamına alındığı tedavi durumları şu şekildedir:

Birinci basamak tedavide oxaliplatin bazlı tedavi ile kombine anti-EGFR tedavisi almış ve sonrasında progresyon göstermiş RAS wild tip metastatik kolorektal kanserleri olan hastalarda irinotekan/5-fluorourasil/folinik asit (FOLFIRI) tedavisi ile kombinasyon halinde progresyona kadar SGK tarafından karşılanır.

Birinci basamak tedavide oxaliplatin bazlı tedavi ile herhangi bir anti-VEGF tedavi almış ve sonrasında progresyon göstermiş RAS wild tip metastatik kolorektal kanserleri olan hastalarda kullanılamaz.

Birinci basamak tedavide oxaliplatin bazlı tedavi almış ve sonrasında progresyon göstermiş RAS mutant metastatik kolorektal kanserleri olan hastalarda irinotekan/5-fluorourasil/folinik asit (FOLFIRI) tedavisi ile kombinasyon halinde kullanılması koşuluyla SGK tarafından karşılanır.

---

Direnç Mekanizması

Kanser hücreleri, Zaltrap’ın etkisini aşmak için çeşitli mekanizmalar geliştirerek tedaviye direnç kazanabilir. Bu mekanizmalar şunları içerir:

• IL6/STAT3 Sinyal Yolunun Artan Ekspresyonu/Aktivitesi:
  • IL6 ve STAT3, hücre büyümesi ve hayatta kalma ile ilişkili bir sinyal yoludur. Bu yolun aktivitesindeki artış, VEGF bağımlı olmayan alternatif anjiyogenez yollarını devreye sokarak Zaltrap’ın etkisini sınırlar.
• Pro-anjiyojenik Faktör Ligandlarının Artan Ekspresyonu:
  • bFGF (Bazik Fibroblast Büyüme Faktörü): Tümör hücreleri, yeni kan damarlarının oluşumunu desteklemek için bFGF seviyelerini artırabilir.
  • HGF (Hepatosit Büyüme Faktörü): Tümörlerin büyümesini ve metastazını destekleyen bir diğer faktördür. Bu ligandların artışı, VEGF baskılanmasının etkisini azaltabilir.
• Ang-2'nin (Anjiyopoietin-2) Artan Ekspresyonu:
  • Ang-2, kan damarlarının yeniden modellenmesinde ve yeni damar oluşumunda rol oynayan bir proteindir. Ang-2’nin ekspresyonu, Zaltrap’ın tümör damarlarını hedef alan etkisini sınırlandırabilir.
• Kemik İliği Kaynaklı Hücrelerin Devreye Alınması:
  • Kemik iliği kaynaklı hücreler, VEGF sinyallemesine bağımlılığı aşarak tümör damarlarını yeniden oluşturabilir.
  • Bu hücreler, VEGF baskılanmasına rağmen neovaskülarizasyonu ve tümör anjiyogenezini destekler, böylece tedavinin etkisini azaltır.

---

Farmakokinetik Özellikleri

• Emilim 
  • Aflibersept intravenöz (IV) yolla uygulandığından gastrointestinal emilime uğramaz. Sistemik dolaşıma doğrudan verildiği için biyoyararlanımı %100’dür.
• Dağılım
  • Aflibersept'in vücut içindeki dağılımı tam olarak karakterize edilmemiştir. Kararlı duruma ulaşmak için gereken süre yaklaşık 14 gündür.
• Metabolizma
  • Aflibersept'in metabolizması tam olarak karakterize edilmemiştir. Serbest Aflibersept'in eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 6 gündür ve karaciğer ya da böbrekler yoluyla minimal düzeyde temizlendiği düşünülmektedir. Doku yarı ömrü iyi bir şekilde karakterize edilmemiştir.
• Doz Aralığı
  • Önerilen doz, her 2 haftada bir intravenöz infüzyon yoluyla 4 mg/kg'dır.
  • Alternatif bir dozaj rejimi, her 3 haftada bir intravenöz infüzyon yoluyla 6 mg/kg'dır.

---

İlaç Etkileşimleri

Zaltrap (Aflibersept) ile ilgili belirgin veya iyi tanımlanmış bir ilaç etkileşimi rapor edilmemiştir.

---

Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar

• Arteriyel Tromboembolik Olay Riski:
  • Zaltrap, miyokard enfarktüsü, anjina ve felç gibi arteriyel tromboembolik olay riskini artırabilir. Bu durum "kara kutu uyarısı" kapsamında değerlendirilir.
• Ciddi Kanama Komplikasyonları:
  • Gastrointestinal kanama, hemoptizi ve post-prosedürel hemoraj gibi ciddi kanamalar meydana gelebilir. Bu risk hastalara açıklanmalı ve tedavi sırasında izlenmelidir.
• Gastrointestinal Perforasyon:
  • İlacın kullanımı gastrointestinal perforasyonlara yol açabilir ve bu durum ölümcül olabilir. Özellikle invaziv cerrahi geçmişi olan hastalarda dikkat edilmelidir.
• Yaraların İyileşme Sorunları:
  • Zaltrap, yara iyileşmesinde gecikmeye yol açabilir. Cerrahi müdahaleden önce ilaç tedavisi durdurulmalı ve tamamen iyileşene kadar başlanmamalıdır.
• Fistül Oluşumu:
  • İlacın gastrointestinal veya diğer bölgelerde fistül oluşumuna neden olabileceği gözlemlenmiştir. Bu durumlar dikkatle izlenmelidir.
• Proteinüri ve Nefrotik Sendrom:
  • Zaltrap kullanımı proteinüriye (idrarla protein kaybı) ve nefrotik sendroma yol açabilir. Tedavi sırasında idrar protein seviyeleri düzenli olarak kontrol edilmelidir.
• Hipertansiyon:
  • Hastaların %40’ında hipertansiyon görülebilir ve bu durum antihipertansif ilaçlarla kontrol altına alınabilir. Hipertansif kriz gelişen hastalarda tedavi kesilmelidir.
• Ciddi Enfeksiyon Riski:
  • Zaltrap, nötropeni gibi immün sistemi baskılayıcı etkiler gösterebilir. Febril nötropeni gelişme riski nedeniyle tam kan sayımı düzenli olarak kontrol edilmelidir.
• RPLS (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome):
  • Zaltrap, baş ağrısı, nöbet, letarji, konfüzyon, görme kaybı ve diğer nörolojik belirtilerle seyreden nadir bir durum olan RPLS’ye yol açabilir. Tanı için MRI gereklidir.
• Gebelik ve Emzirme:
  • Zaltrap’ın gebelik kategorisi C’dir. Hamilelik sırasında kullanımından kaçınılmalıdır ve emzirme sırasında uygulanmamalıdır.

---

Yan Etkiler

• Gastrointestinal Perforasyon ve Yaraların İyileşme Komplikasyonları:
  • Bağırsak perforasyonu veya yara iyileşmesinde ciddi gecikmeler yaşanabilir.
• Kanama Komplikasyonları:
  • Ciddi ve yaşamı tehdit eden intrakraniyal veya pulmoner kanamalar nadiren meydana gelebilir.
• Arteriyel Tromboembolik Olaylar:
  • Miyokard enfarktüsü, anjina ve felç gibi arteriyel tromboembolik olay riskinde artış olabilir.
• Hipertansiyon:
  • Hastaların %40’ında hipertansiyon görülür. 3. derece hipertansiyon ise %20 oranında rapor edilmiştir. Genellikle antihipertansif ilaçlarla kontrol altına alınabilir.
• Miyelosupresyon:
  • Nötropeni ile birlikte miyelosupresyon görülebilir. Febril nötropeni hastaların %4’ünde ortaya çıkar.
• Gastrointestinal Toksisiteler:
  • İshal ve mukozit gibi gastrointestinal yan etkiler rapor edilmiştir.
• Proteinüri ve Nefrotik Sendrom:
  • Hastaların %10’a kadarında proteinüri görülmüştür. Nefrotik sendrom gelişen hastalarda tedavi kesilmelidir.
• Merkezi Sinir Sistemi Olayları:
  • Nadiren meydana gelir ve baş ağrısı, nöbet, letarji, konfüzyon, görme kaybı ve diğer nörolojik semptomlarla karakterizedir. Tanı için manyetik rezonans görüntüleme (MRI) gereklidir.