Was ist Zaltrap (Aflibercept)? FDA-Zulassung, Zulassung und Kostenerstattung in der Türkei

• FDA-zugelassen: Ja (Erstzulassung: 3. August 2012)
• Handelsname: Zaltrap
• Wirkstoff: Aflibercept
• Art der Anwendung: Intravenöse Infusion
• Wirkstoffklasse: VEGF-Hemmer (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor)
• Kategorie: Zielgerichteter Wirkstoff
• Hersteller: Regeneron/Sanofi-Aventis
• Vertrieb in der Türkei: Sanofi Türkiye
• Zugelassene Krebsindikationen:
  • Metastasierter Darmkrebs (in Kombination mit FOLFIRI bei Progression nach oxaliplatinbasierter Therapie).

Was ist Zaltrap (Aflibercept)?

Zaltrap mit dem Wirkstoff Aflibercept ist ein intravenös verabreichter VEGF-Hemmer zur Behandlung von metastasiertem Darmkrebs. Insbesondere in Kombination mit der FOLFIRI-Chemotherapie soll es bei fehlendem Ansprechen auf oxaliplatinbasierte Behandlung Tumorwachstum und metastatische Ausbreitung hemmen.

Was sind VEGF-Hemmer?

VEGF-Hemmer richten sich gegen vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktoren (VEGF) und unterbinden die Bildung von Blutgefäßen durch Tumoren. Dadurch wird deren Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen eingeschränkt und das Wachstum von Krebszellen gestoppt.

Wie wirkt das Medikament?

Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das an die Liganden VEGF-A, VEGF-B und PlGF (Plazenta-Wachstumsfaktor) bindet und folgende Wirkungen entfaltet:

• Blockade der VEGF-Rezeptoren:
  • Es verhindert die Bindung von VEGF-Liganden an ihre Rezeptoren und hemmt so VEGF-abhängige Signalwege.
• Hemmung der Angiogenese:
  • Indem es die Bildung neuer Tumorblutgefäße stoppt, senkt es den Druck im Tumor und reguliert den Blutfluss.
• Verringerung der Tumordurchblutung:
  • Es beschränkt den Zugang des Tumors zu Blut, Sauerstoff und Nährstoffen.
• Antitumorale Wirkung:
  • Es verhindert Tumorwachstum und Metastasierung.

Diese Mechanismen machen Zaltrap zu einer wirksamen Option bei VEGF-vermittelten Tumoren wie metastasiertem Darmkrebs.

Geschichte der FDA-Zulassung (US-amerikanische Arzneimittelbehörde)

• 5. April 2012:
  • Sanofi und Regeneron gaben regulatorische und klinische Neuigkeiten zu Zaltrap (Aflibercept) bekannt.
• 3. August 2012:
  • Die FDA genehmigte Zaltrap zur Behandlung von metastasiertem Darmkrebs.

Zulassung in der Türkei

Für Zaltrap sind in der Türkei folgende zugelassene Anwendungen beziehungsweise therapeutische Indikationen angegeben:

Therapeutische Indikationen

Bei metastasiertem Darmkrebs mit RAS-Wildtyp ist die Anwendung in Kombination mit Irinotecan/5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFIRI) bis zur Progression angezeigt, wenn nach einer Erstlinienbehandlung mit oxaliplatinbasierter Chemotherapie und Anti-EGFR-Therapie eine Progression eingetreten ist.

Bei metastasiertem Darmkrebs mit RAS-Wildtyp darf es nicht angewendet werden, wenn nach einer oxaliplatinbasierten Erstlinienbehandlung mit einer beliebigen Anti-VEGF-Therapie eine Progression eingetreten ist.

Bei metastasiertem Darmkrebs mit RAS-Mutation ist es in Kombination mit Irinotecan/5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFIRI) bis zur Progression angezeigt, wenn nach oxaliplatinbasierter Erstlinientherapie eine Progression eingetreten ist.

Wird Zaltrap erstattet?

Die türkische Sozialversicherungsanstalt (SGK) übernimmt Zaltrap in folgenden Behandlungssituationen:

Bei metastasiertem Darmkrebs mit RAS-Wildtyp übernimmt die SGK die Anwendung zusammen mit Irinotecan/5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFIRI) bis zur Progression, wenn nach einer Erstlinienbehandlung mit oxaliplatinbasierter Chemotherapie und Anti-EGFR-Therapie eine Progression eingetreten ist.

Bei metastasiertem Darmkrebs mit RAS-Wildtyp darf es nicht angewendet werden, wenn nach einer oxaliplatinbasierten Erstlinienbehandlung mit einer beliebigen Anti-VEGF-Therapie eine Progression eingetreten ist.

Bei metastasiertem Darmkrebs mit RAS-Mutation übernimmt die SGK die Anwendung in Kombination mit Irinotecan/5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFIRI), wenn nach einer oxaliplatinbasierten Erstlinientherapie eine Progression eingetreten ist.

Preis: Zaltrap 100 mg, 1x4 ml Durchstechflasche: 12.873,66 TL; Zaltrap 200 mg, 1x 8 ml Durchstechflasche: 25.637,07 TL. 

Resistenzmechanismen

Krebszellen können verschiedene Mechanismen entwickeln, um die Wirkung von Zaltrap zu umgehen und therapieresistent zu werden. Dazu gehören:

• Erhöhte Expression/Aktivität des IL6/STAT3-Signalwegs:
  • IL6 und STAT3 gehören zu einem Signalweg für Zellwachstum und Überleben. Seine verstärkte Aktivität aktiviert alternative, VEGF-unabhängige Wege der Gefäßneubildung und begrenzt damit die Wirkung von Zaltrap.
• Erhöhte Expression proangiogener Liganden:
  • bFGF (basischer Fibroblasten-Wachstumsfaktor): Tumorzellen können den bFGF-Spiegel erhöhen, um die Bildung neuer Blutgefäße zu fördern.
  • HGF (Hepatozyten-Wachstumsfaktor): Ein weiterer Faktor, der Tumorwachstum und Metastasierung unterstützt. Die Zunahme dieser Liganden kann die Wirkung der VEGF-Hemmung abschwächen.
• Erhöhte Expression von Ang-2 (Angiopoietin-2):
  • Ang-2 ist an der Umgestaltung bestehender und der Bildung neuer Blutgefäße beteiligt. Die Expression von Ang-2 kann die gegen Tumorgefäße gerichtete Wirkung von Zaltrap begrenzen.
• Rekrutierung von Zellen aus dem Knochenmark:
  • Aus dem Knochenmark stammende Zellen können Tumorgefäße wiederherstellen und dabei die Abhängigkeit von VEGF-Signalen umgehen.
  • Diese Zellen fördern trotz VEGF-Hemmung die Neovaskularisation und Tumorangiogenese und vermindern so die Wirksamkeit der Behandlung.

Pharmakokinetische Eigenschaften

• Resorption 
  • Aflibercept wird intravenös (IV) verabreicht und daher nicht über den Magen-Darm-Trakt aufgenommen. Da es direkt in den systemischen Kreislauf gelangt, beträgt die Bioverfügbarkeit 100%.
• Verteilung
  • Die Verteilung von Aflibercept im Körper ist nicht vollständig charakterisiert. Der Gleichgewichtszustand wird nach etwa 14 Tagen erreicht.
• Stoffwechsel
  • Der Stoffwechsel von Aflibercept ist nicht vollständig charakterisiert. Die Eliminationshalbwertszeit von freiem Aflibercept beträgt etwa 6 Tage; vermutlich wird es nur in geringem Umfang über Leber oder Nieren ausgeschieden. Die Halbwertszeit im Gewebe ist nicht gut charakterisiert.
• Dosierungsintervall
  • Die empfohlene Dosis beträgt 4 mg/kg als intravenöse Infusion alle 2 Wochen.
  • Ein alternatives Schema sieht 6 mg/kg als intravenöse Infusion alle 3 Wochen vor.

Wechselwirkungen

Für Zaltrap (Aflibercept) wurden keine ausgeprägten oder gut beschriebenen Arzneimittelwechselwirkungen berichtet.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen

• Risiko arterieller thromboembolischer Ereignisse:
  • Zaltrap kann das Risiko arterieller thromboembolischer Ereignisse wie Herzinfarkt, Angina pectoris und Schlaganfall erhöhen. Dies wird im Rahmen einer „Black-Box-Warnung“ behandelt.
• Schwere Blutungskomplikationen:
  • Schwere Blutungen wie Magen-Darm-Blutungen, Bluthusten und Blutungen nach Eingriffen können auftreten. Betroffene müssen über dieses Risiko aufgeklärt und während der Behandlung überwacht werden.
• Magen-Darm-Perforation:
  • Das Medikament kann Magen-Darm-Perforationen auslösen, die tödlich verlaufen können. Besondere Vorsicht ist nach invasiven Operationen geboten.
• Wundheilungsstörungen:
  • Zaltrap kann die Wundheilung verzögern. Vor einer Operation ist das Medikament abzusetzen; es darf erst nach vollständiger Heilung wieder begonnen werden.
• Fistelbildung:
  • Es wurde beobachtet, dass das Medikament Fisteln im Magen-Darm-Trakt oder an anderen Stellen verursachen kann. Diese müssen sorgfältig überwacht werden.
• Proteinurie und nephrotisches Syndrom:
  • Zaltrap kann zu Proteinurie (Eiweißverlust über den Urin) und nephrotischem Syndrom führen. Während der Behandlung ist der Eiweißgehalt im Urin regelmäßig zu kontrollieren.
• Bluthochdruck:
  • Bei 40% der Behandelten kann Bluthochdruck auftreten, der sich mit blutdrucksenkenden Medikamenten kontrollieren lässt. Bei einer hypertensiven Krise muss die Behandlung beendet werden.
• Risiko schwerer Infektionen:
  • Zaltrap kann das Immunsystem unter anderem durch Neutropenie unterdrücken. Wegen des Risikos einer febrilen Neutropenie muss das vollständige Blutbild regelmäßig kontrolliert werden.
• RPLS (reversibles posteriores Leukenzephalopathiesyndrom):
  • Zaltrap kann RPLS auslösen, eine seltene Erkrankung mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, Sehverlust und weiteren neurologischen Symptomen. Zur Diagnose ist eine MRT erforderlich.
• Schwangerschaft und Stillzeit:
  • Zaltrap gehört zur Schwangerschaftskategorie C. Die Anwendung in der Schwangerschaft ist zu vermeiden; während der Stillzeit darf es nicht verabreicht werden.

Nebenwirkungen

• Magen-Darm-Perforation und Wundheilungskomplikationen:
  • Darmperforationen oder schwere Verzögerungen der Wundheilung sind möglich.
• Blutungskomplikationen:
  • Schwere, lebensbedrohliche Blutungen im Schädelinneren oder in der Lunge können selten auftreten.
• Arterielle thromboembolische Ereignisse:
  • Das Risiko arterieller thromboembolischer Ereignisse wie Herzinfarkt, Angina pectoris und Schlaganfall kann erhöht sein.
• Bluthochdruck:
  • Bei 40% tritt Bluthochdruck auf. Bluthochdruck des Grades 3 wurde bei 20% berichtet. Er lässt sich meist mit blutdrucksenkenden Medikamenten kontrollieren.
• Myelosuppression:
  • Eine Myelosuppression mit Neutropenie kann auftreten. Febrile Neutropenie betrifft 4% der Behandelten.
• Magen-Darm-Toxizitäten:
  • Magen-Darm-Nebenwirkungen wie Durchfall und Mukositis wurden berichtet.
• Proteinurie und nephrotisches Syndrom:
  • Bei bis zu 10% wurde Proteinurie beobachtet. Entwickelt sich ein nephrotisches Syndrom, muss die Behandlung beendet werden.
• Ereignisse im zentralen Nervensystem:
  • Sie treten selten auf und sind durch Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Lethargie, Verwirrtheit, Sehverlust und weitere neurologische Symptome gekennzeichnet. Zur Diagnose ist eine Magnetresonanztomografie (MRT) erforderlich.