Zaltrap (افلیبرسپت) چیست؟ تأیید FDA، مجوز ترکیه و وضعیت پوشش بیمه‌ای

• تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 3 اوت 2012)
• نام تجاری روی بسته: Zaltrap
• نام ماده مؤثره: افلیبرسپت
• روش تجویز: انفوزیون وریدی
• گروه دارویی: مهارکننده VEGF (عامل رشد اندوتلیال عروقی)
• دسته: عامل هدفمند
• تولیدکننده: Regeneron/Sanofi-Aventis
• توزیع در ترکیه: Sanofi ترکیه
• سرطان‌های دارای تأیید:
  • سرطان کولورکتال متاستاتیک (در ترکیب با رژیم FOLFIRI، برای بیمارانی به کار می‌رود که پس از درمان مبتنی بر اگزالی‌پلاتین دچار پیشرفت بیماری شده‌اند).

Zaltrap (افلیبرسپت) چیست؟

Zaltrap با ماده مؤثره افلیبرسپت، یک مهارکننده وریدی VEGF است که در درمان سرطان کولورکتال متاستاتیک به کار می‌رود. این دارو به‌ویژه در ترکیب با رژیم شیمی‌درمانی FOLFIRI، با هدف جلوگیری از رشد تومور و گسترش متاستاتیک در بیمارانی تجویز می‌شود که به درمان مبتنی بر اگزالی‌پلاتین پاسخ نداده‌اند.

مهارکننده VEGF چیست؟

مهارکننده‌های VEGF داروهایی هستند که با هدف گرفتن عوامل رشد اندوتلیال عروقی (VEGF)، توانایی تومورها برای تشکیل رگ خونی را مهار می‌کنند. این سازوکار دسترسی تومور به اکسیژن و مواد مغذی را محدود و در نتیجه رشد سلول‌های سرطانی را متوقف می‌کند.

سازوکار اثر چگونه است؟

افلیبرسپت یک پروتئین همجوشی نوترکیب است که با اتصال به لیگاندهای VEGF-A، VEGF-B و PlGF (عامل رشد جفتی)، آثار زیر را ایجاد می‌کند:

• مسدود کردن گیرنده‌های VEGF:
  • از اتصال لیگاندهای VEGF به گیرنده‌ها جلوگیری می‌کند و در نتیجه مسیرهای پیام‌رسانی مرتبط با VEGF را مهار می‌کند.
• مهار رگ‌زایی:
  • با توقف تشکیل رگ‌های خونی جدید توسط تومور، فشار درون‌توموری را کاهش می‌دهد و جریان خون را تنظیم می‌کند.
• کاهش جریان خون تومور:
  • دسترسی تومور به خون، اکسیژن و مواد مغذی را محدود می‌کند.
• اثر ضدتوموری:
  • از رشد تومور و متاستاز جلوگیری می‌کند.

این سازوکارها Zaltrap را به گزینه درمانی مؤثری در تومورهای وابسته به VEGF، مانند سرطان کولورکتال متاستاتیک، تبدیل می‌کنند.

تاریخچه تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)

• 5 آوریل 2012:
  • Sanofi و Regeneron، به‌روزرسانی‌های مقرراتی و بالینی درباره Zaltrap (aflibercept) را اعلام کردند.
• 3 اوت 2012:
  • FDA مصرف Zaltrap را در بیماران سرطان کولورکتال متاستاتیک تأیید کرد.

مجوز ترکیه

موارد دارای مجوز جمهوری ترکیه / اندیکاسیون‌های درمانی Zaltrap در ترکیه به شرح زیر بیان شده‌اند:

اندیکاسیون‌های درمانی

در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک با RAS نوع وحشی که در خط اول درمان، درمان ضد EGFR همراه با درمان مبتنی بر اگزالی‌پلاتین دریافت کرده و سپس دچار پیشرفت بیماری شده‌اند، مصرف آن در ترکیب با ایرینوتکان/5-فلورواوراسیل/اسید فولینیک (FOLFIRI) تا زمان پیشرفت بیماری اندیکاسیون دارد.

در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک با RAS نوع وحشی که در خط اول درمان، هرگونه درمان ضد VEGF همراه با درمان مبتنی بر اگزالی‌پلاتین دریافت کرده و سپس دچار پیشرفت بیماری شده‌اند، نباید استفاده شود.

در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک با RAS جهش‌یافته که در خط اول، درمان مبتنی بر اگزالی‌پلاتین دریافت کرده و سپس دچار پیشرفت بیماری شده‌اند، مصرف آن در ترکیب با ایرینوتکان/5-فلورواوراسیل/اسید فولینیک (FOLFIRI) تا زمان پیشرفت بیماری اندیکاسیون دارد.

آیا Zaltrap پوشش بیمه‌ای دارد؟

موارد درمانی که سازمان تأمین اجتماعی ترکیه (SGK) برای Zaltrap تحت پوشش بازپرداخت قرار داده است، به شرح زیر هستند:

در بیماران سرطان کولورکتال متاستاتیک با RAS نوع وحشی که در خط اول، درمان ضد EGFR همراه با درمان مبتنی بر اگزالی‌پلاتین دریافت کرده و سپس دچار پیشرفت بیماری شده‌اند، SGK مصرف دارو را در ترکیب با ایرینوتکان/5-فلورواوراسیل/اسید فولینیک (FOLFIRI) تا زمان پیشرفت بیماری پوشش می‌دهد.

در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک با RAS نوع وحشی که در خط اول، هرگونه درمان ضد VEGF همراه با درمان مبتنی بر اگزالی‌پلاتین دریافت کرده و سپس دچار پیشرفت بیماری شده‌اند، نباید استفاده شود.

در بیماران سرطان کولورکتال متاستاتیک با RAS جهش‌یافته که در خط اول، درمان مبتنی بر اگزالی‌پلاتین دریافت کرده و سپس دچار پیشرفت بیماری شده‌اند، به شرط مصرف در ترکیب با ایرینوتکان/5-فلورواوراسیل/اسید فولینیک (FOLFIRI)، تحت پوشش SGK قرار می‌گیرد.

قیمت: Zaltrap 100 mg، ویال 1x4 ml: مبلغ 12873,66 TL؛ Zaltrap 200 mg، ویال 1x 8 ml: مبلغ 25637,07 TL است. 

سازوکار مقاومت

سلول‌های سرطانی می‌توانند با ایجاد سازوکارهای مختلف برای غلبه بر اثر Zaltrap، به درمان مقاوم شوند. این سازوکارها شامل موارد زیر هستند:

• افزایش بیان/فعالیت مسیر پیام‌رسانی IL6/STAT3:
  • IL6 و STAT3، مسیر پیام‌رسانی مرتبط با رشد و بقای سلول هستند. افزایش فعالیت این مسیر، مسیرهای جایگزین رگ‌زایی مستقل از VEGF را فعال و اثر Zaltrap را محدود می‌کند.
• افزایش بیان لیگاندهای عوامل تقویت‌کننده رگ‌زایی:
  • bFGF (عامل رشد فیبروبلاستی پایه): سلول‌های تومور ممکن است برای حمایت از تشکیل رگ‌های خونی جدید، سطح bFGF را افزایش دهند.
  • HGF (عامل رشد هپاتوسیت): عامل دیگری است که از رشد و متاستاز تومورها حمایت می‌کند. افزایش این لیگاندها می‌تواند اثر مهار VEGF را کاهش دهد.
• افزایش بیان Ang-2 (آنژیوپویتین-2):
  • Ang-2 پروتئینی است که در بازسازی رگ‌های خونی و تشکیل رگ‌های جدید نقش دارد. بیان Ang-2 می‌تواند اثر هدف‌گیری رگ‌های تومور توسط Zaltrap را محدود کند.
• به‌کارگیری سلول‌های مشتق از مغز استخوان:
  • سلول‌های مشتق از مغز استخوان می‌توانند با عبور از وابستگی به پیام‌رسانی VEGF، رگ‌های تومور را دوباره ایجاد کنند.
  • این سلول‌ها با وجود مهار VEGF از تشکیل عروق جدید و رگ‌زایی تومور حمایت می‌کنند و در نتیجه اثر درمان را کاهش می‌دهند.

ویژگی‌های فارماکوکینتیکی

• جذب 
  • از آنجا که افلیبرسپت از راه وریدی (IV) تجویز می‌شود، جذب گوارشی ندارد. چون مستقیماً وارد گردش خون سیستمیک می‌شود، فراهمی زیستی آن 100% است.
• توزیع
  • توزیع افلیبرسپت در بدن به‌طور کامل مشخص نشده است. زمان لازم برای رسیدن به وضعیت پایدار حدود 14 روز است.
• متابولیسم
  • متابولیسم افلیبرسپت به‌طور کامل مشخص نشده است. نیمه‌عمر حذف افلیبرسپت آزاد حدود 6 روز است و تصور می‌شود پاک‌سازی آن از راه کبد یا کلیه‌ها در حداقل میزان باشد. نیمه‌عمر بافتی به‌خوبی مشخص نشده است.
• فاصله دوزها
  • دوز توصیه‌شده 4 mg/kg از راه انفوزیون وریدی، هر 2 هفته یک‌بار است.
  • یک رژیم جایگزین، 6 mg/kg از راه انفوزیون وریدی، هر 3 هفته یک‌بار است.

تداخل‌های دارویی

تداخل دارویی چشمگیر یا به‌خوبی تعریف‌شده‌ای درباره Zaltrap (افلیبرسپت) گزارش نشده است.

موارد نیازمند توجه

• خطر رویداد ترومبوآمبولیک شریانی:
  • Zaltrap می‌تواند خطر رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی مانند انفارکتوس میوکارد، آنژین و سکته مغزی را افزایش دهد. این موضوع در قالب «هشدار جعبه‌سیاه» در نظر گرفته می‌شود.
• عوارض خونریزی شدید:
  • ممکن است خونریزی‌های شدیدی مانند خونریزی گوارشی، خلط خونی و خونریزی پس از اقدامات پزشکی رخ دهند. این خطر باید برای بیماران توضیح داده شود و هنگام درمان پایش شود.
• سوراخ‌شدگی دستگاه گوارش:
  • مصرف دارو ممکن است به سوراخ‌شدگی‌های گوارشی منجر شود و این وضعیت می‌تواند کشنده باشد. به‌ویژه در بیمارانی که سابقه جراحی تهاجمی دارند، باید احتیاط کرد.
• مشکلات ترمیم زخم:
  • Zaltrap ممکن است ترمیم زخم را به تأخیر بیندازد. درمان دارویی باید پیش از جراحی متوقف شود و تا بهبودی کامل، دوباره آغاز نشود.
• تشکیل فیستول:
  • مشاهده شده است که دارو می‌تواند باعث تشکیل فیستول در دستگاه گوارش یا دیگر نواحی شود. این موارد باید به‌دقت پایش شوند.
• پروتئینوری و سندرم نفروتیک:
  • مصرف Zaltrap ممکن است باعث پروتئینوری (دفع پروتئین در ادرار) و سندرم نفروتیک شود. سطح پروتئین ادرار باید هنگام درمان به‌طور منظم کنترل شود.
• پرفشاری خون:
  • ممکن است در 40% بیماران پرفشاری خون دیده شود و با داروهای کاهنده فشار خون کنترل شود. در بیمارانی که دچار بحران پرفشاری خون می‌شوند، درمان باید قطع شود.
• خطر عفونت شدید:
  • Zaltrap ممکن است آثار سرکوب‌کننده دستگاه ایمنی مانند نوتروپنی داشته باشد. به علت خطر نوتروپنی تب‌دار، شمارش کامل سلول‌های خون باید به‌طور منظم کنترل شود.
• RPLS (سندرم لوکوانسفالوپاتی خلفی برگشت‌پذیر):
  • Zaltrap ممکن است باعث RPLS شود؛ وضعیتی نادر که با سردرد، تشنج، بی‌حالی، گیجی، از دست رفتن بینایی و دیگر نشانه‌های عصبی همراه است. MRI برای تشخیص لازم است.
• بارداری و شیردهی:
  • رده بارداری Zaltrap، C است. باید از مصرف آن در بارداری پرهیز کرد و در دوران شیردهی نباید تجویز شود.

عوارض جانبی

• سوراخ‌شدگی گوارشی و عوارض ترمیم زخم:
  • ممکن است سوراخ‌شدگی روده یا تأخیر شدید در ترمیم زخم رخ دهد.
• عوارض خونریزی:
  • به‌ندرت ممکن است خونریزی داخل‌جمجمه‌ای یا ریوی شدید و تهدیدکننده زندگی رخ دهد.
• رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی:
  • ممکن است خطر رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی مانند انفارکتوس میوکارد، آنژین و سکته مغزی افزایش یابد.
• پرفشاری خون:
  • در 40% بیماران پرفشاری خون دیده می‌شود. پرفشاری خون درجه 3 نیز با میزان 20% گزارش شده است. معمولاً با داروهای کاهنده فشار خون کنترل می‌شود.
• سرکوب مغز استخوان:
  • ممکن است سرکوب مغز استخوان همراه با نوتروپنی دیده شود. نوتروپنی تب‌دار در 4% بیماران رخ می‌دهد.
• سمیت‌های گوارشی:
  • عوارض گوارشی مانند اسهال و موکوزیت گزارش شده‌اند.
• پروتئینوری و سندرم نفروتیک:
  • در حداکثر 10% بیماران پروتئینوری دیده شده است. در بیمارانی که دچار سندرم نفروتیک می‌شوند، درمان باید قطع شود.
• رویدادهای دستگاه عصبی مرکزی:
  • به‌ندرت رخ می‌دهند و با سردرد، تشنج، بی‌حالی، گیجی، از دست رفتن بینایی و دیگر علائم عصبی مشخص می‌شوند. برای تشخیص، تصویربرداری تشدید مغناطیسی (MRI) لازم است.