ما هو زيلبوراف (فيمورافينيب)؟ موافقة FDA وترخيصه في تركيا ووضع التعويض عنه

• معتمد من FDA: نعم (تاريخ أول موافقة: 17 أغسطس 2011)
• اسم العبوة: Zelboraf
• اسم المادة الفعالة: فيمورافينيب
• طريقة الإعطاء: فموي، على شكل أقراص
• الفئة: مثبط نقل الإشارة، مثبط BRAF
• التصنيف: عامل موجّه
• الشركة المنتجة: Genentech-Roche
• التوزيع في تركيا: Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi
• السرطانات المعتمد لعلاجها:
  • الميلانوما المتقدمة أو النقيلية:
    • اعتمدته FDA للمرضى الإيجابيين لطفرة BRAF-V600E.
  • داء إردهايم-تشيستر (ECD):
    • اعتمدته FDA للمرضى الإيجابيين لطفرة BRAF-V600.

ما هو زيلبوراف؟

زيلبوراف (فيمورافينيب) مثبط BRAF فموي يُستخدم لعلاج سرطانات تحمل طفرة BRAF-V600، مثل الميلانوما المتقدمة أو النقيلية وداء إردهايم-تشيستر. ويهدف هذا الدواء إلى إبطاء تقدم السرطان ومنع نمو الورم، خصوصًا في الخلايا الورمية الإيجابية لطفرة BRAF.

ما هو مثبط BRAF؟

مثبطات BRAF أدوية تستهدف بروتين BRAF الذي يعمل في مسار MAPK (كيناز البروتين المنشط بالميتوجين). وBRAF كيناز يؤدي دورًا مهمًا في نمو الخلايا وبقائها. وتجعل طفرة V600E التي تحدث في جين BRAF بروتين BRAF نشطًا باستمرار، فتسبب انقسام الخلايا دون ضبط. وتوقف مثبطات BRAF هذا النشاط الشاذ، فتمنع نمو الخلايا السرطانية.

كيف تعمل آلية تأثيره؟

فيمورافينيب (زيلبوراف) مثبط صغير الجزيء يستهدف كيناز السيرين-ثريونين BRAF، ويعمل خصوصًا بالآليات التالية:

• تثبيط BRAF الطافر (V600E):
  • يحصر مسار إشارة MAPK بتثبيط نشاط كيناز BRAF الحامل للطفرة.
  • وبذلك يوقف تكاثر الخلايا ويمنع نمو الورم.
• عدم التأثير في BRAF من النمط البري:
  • لا يؤثر في BRAF من النمط البري (الطبيعي)، مما يقلل أذية الخلايا الطبيعية إلى أدنى حد.
• النوعية للهدف:
  • يقلل الآثار الجانبية في الخلايا السليمة باستهداف الخلايا الحاملة للطفرة فقط.
• تثبيط عوامل نمو الورم:
  • يبطئ تقدم الورم بتثبيط عوامل النمو والإشارات الخلوية في الخلايا الحاملة لطفرة BRAF-V600.

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

• 6 نوفمبر 2017:
  • وافقت FDA على زيلبوراف (فيمورافينيب) لداء إردهايم-تشيستر الحامل لطفرة BRAF V600.
• 17 أغسطس 2011:
  • وافقت FDA على زيلبوراف لسرطان الجلد المتقدم، وعلى اختبار التشخيص المرافق Companion Diagnostic Test.
• 11 مايو 2011:
  • قُدم طلب دواء جديد لزيلبوراف (فيمورافينيب) في الولايات المتحدة وأوروبا لعلاج سرطان الجلد المتقدم.

الترخيص في تركيا

الحالات التي يحمل فيها زيلبوراف ترخيصًا في الجمهورية التركية / استطباباته العلاجية محددة كما يلي:

الاستطبابات العلاجية

يُستطب زيلبوراف منفردًا أو بالاشتراك مع كوبيميتينيب حتى تقدم المرض، لدى المرضى الذين لم يسبق لهم استخدام أي مثبط لمسار RAF، ودرجة أدائهم ECOG تساوي 0 أو 1، وأظهروا تقدمًا بعد العلاجات الموضعية، ولا يمكن إعادة استخدام العلاجات الموضعية لديهم، والمصابين بميلانوما خبيثة ناكسة أو نقيلية إيجابية لطفرة BRAF V600. 

لا يجوز استخدامه بعد تقدم المرض منفردًا أو بالاشتراك مع علاجات أخرى.

هل يُعوَّض زيلبوراف؟

تغطي SGK زيلبوراف بشرط استخدامه منفردًا أو بالاشتراك مع كوبيميتينيب حتى تقدم المرض، لدى المرضى الذين لم يسبق لهم استخدام أي مثبط لمسار RAF، ودرجة أدائهم ECOG تساوي 0 أو 1، وأظهروا تقدمًا بعد العلاجات الموضعية، ولا يمكن إعادة استخدام العلاجات الموضعية لديهم، والمصابين بميلانوما خبيثة ناكسة أو نقيلية إيجابية لطفرة BRAF V600.

السعر: اعتبارًا من أغسطس 2025، سعر بيع أقراص Zelboraf 240mg في الصيدلية: 27.295,25 ₺

ما وضع زيلبوراف ضمن قائمة أدوية الاستخدام خارج الاستطباب التي يمكن استخدامها دون موافقة إضافية من TİTCK؟

الميلانوما الخبيثة في المرحلة IV: في المرض ذي طفرة BRAF V600، يُعد استخدامه في الخط 1. مناسبًا.

آلية المقاومة

رغم فعالية زيلبوراف في الخلايا الحاملة لطفرة BRAF-V600، قد تطور الخلايا السرطانية مقاومة للدواء مع الزمن. وتنشأ هذه المقاومة بالآليات التالية:

• وجود طفرات NRAS:
  • قد تؤدي طفرات جين NRAS في الخلايا السرطانية إلى إعادة تنشيط مسار MAPK عبر طرق بديلة. ويقلل ذلك تأثير مثبطات BRAF.
• طفرات MEK1 وMEK2:
  • تؤدي الطفرات التي تحدث في جيني MEK1 وMEK2 ضمن مسار إشارة MAPK إلى فرط نشاط هذا المسار. ويُبطل ذلك تثبيط BRAF، ويواصل نمو الخلايا.
• التنشيط المباشر لمسار MAPK:
  • قد تنشط طفرات جيني MAP2K1 (MEK1) وMAP2K2 (MEK2) مسار MAPK دون اعتماد على بروتين RAF. ويتيح ذلك نمو الخلية السرطانية بتجاوز المسار الذي يستهدفه الدواء.
• تنشيط مسارات إشارة بديلة:
  • قد تتجنب الخلايا العلاج الدوائي بتشغيل مسارات إشارة أخرى مثل c-Met وFGFR وEGFR وPI3K/Akt. وتدعم هذه المسارات نمو الخلية السرطانية وبقاءها.
• إعادة تنشيط مسارات إشارة Ras/Raf:
  • قد تعيد طفرات إضافية في جينات KRAS وNRAS وBRAF تنشيط مسار إشارة Ras/Raf وتقلل فعالية الدواء.
• تضخيم جين BRAF:
  • تزيد الخلايا السرطانية كمية البروتين المستهدف بالدواء بزيادة عدد نسخ جين BRAF (التضخيم). ويحد ذلك تأثير زيلبوراف بسبب الكمية المفرطة من البروتين.
• فقد الجينات الكابحة للورم:
  • يسهم فقد الجينات الكابحة للورم مثل المستضد اللحمي 2 (STAG2) وSTAG3 في النمو غير المنضبط للخلايا السرطانية، ويؤدي إلى تطور مقاومة العلاج.

الحرائك الدوائية وخصائصها

• الامتصاص
  • يبلغ توافره الحيوي الفموي نحو %58.
  • امتصاصه سريع وقد يتأثر بالطعام. وقد تزيد الوجبات الغنية بالدهون التعرض الجهازي للدواء، لكنها لا تؤثر في نصف عمره النهائي.
  • يصل إلى حالة الثبات في البلازما خلال 15-22 يومًا.
    
    
• التوزيع
  • يرتبط فيمورافينيب ببروتينات البلازما بنسبة تتجاوز %99.
  • يستغرق الوصول إلى مستويات الدم في حالة الثبات 2-3 أسابيع.
    
    
• الاستقلاب
  • يُستقلب في الكبد بواسطة إنزيمات CYP3A4 الميكروزومية.
  • يُطرح في البراز عبر الطريق الكبدي الصفراوي (%94). والطرح الكلوي ضئيل، ويشكل %1 فقط من الإطراح الكلي.
  • يبلغ نصف عمره النهائي نحو 57 ساعة.
    
    
• الفاصل بين الجرعات
  • الجرعة الموصى بها: 960 mg مرتين يوميًا (فمويًا).
  • يمكن تعديل مسار العلاج وجرعته وفق الحالة السريرية للمريض وقدرته على التحمل.

التداخلات الدوائية

• زيادة السمية:
  • قد تقلل مثبطات CYP3A4 (مثل كيتوكونازول وإريثروميسين) استقلاب فيمورافينيب وتزيد خطر السمية.
• انخفاض الفعالية:
  • قد تسرّع محرضات CYP3A4 (مثل ريفامبين وكاربامازيبين وعشبة القديس يوحنا) استقلاب الدواء، فتقلل فعاليته.

الحالات التي تتطلب الانتباه 

• فحوص الجلد:
  • نظرًا إلى زيادة حدوث سرطان الخلايا الحرشفية الجلدي، ينبغي فحص الجلد عند بدء العلاج وكل 2 شهر أثناء العلاج.
• التفاعلات الجلدية الشديدة:
  • ينبغي وقف العلاج إذا تطورت تفاعلات جلدية خطيرة مثل متلازمة ستيفنز-جونسون وانحلال البشرة النخري السمي.
• الحساسية الضوئية:
  • ينبغي أن يتجنب المرضى التعرض لأشعة الشمس أثناء العلاج.
• التفاعلات العينية:
  • قد تحدث آثار جانبية عينية مثل التهاب العنبية والتهاب القزحية وانسداد الوريد الشبكي.
• اختبار BRAF:
  • ينبغي تأكيد طفرة BRAF-V600E باختبار معتمد من FDA. وهذا التأكيد ضروري لتحديد المرضى الذين سيتلقون علاج زيلبوراف.
• القصور الكبدي والكلوي:
  • لا يلزم تعديل الجرعة لدى المرضى المصابين بقصور كبدي و/أو كلوي خفيف أو متوسط. لكن ينبغي توخي الحذر في حالات القصور الشديد.
• الحمل والإرضاع:
  • فئة زيلبوراف في الحمل هي D. لا يُنصح باستخدامه أثناء الحمل، وينبغي عدم استخدامه أثناء الإرضاع أيضًا.
• المراقبة:
  • ينبغي مراقبة مستويات الشوارد ومدة QT بانتظام. وينبغي وقف العلاج عند QTc >500 ms.
• التداخلات الدوائية:
  • ينبغي استخدامه بحذر مع مثبطات CYP3A4 ومحرضاته. فقد تؤثر هذه الأدوية في فعالية زيلبوراف وسميته.

الآثار الجانبية 

• السمية الجلدية:
  • سرطان الخلايا الحرشفية الجلدي والورم الشائكي المتقرن (قد يتطوران خلال 7-8 أسابيع من بدء العلاج).
• التفاعلات الجلدية:
  • تفاعلات جلدية شديدة مثل متلازمة ستيفنز-جونسون وانحلال البشرة النخري السمي.
• السمية القلبية:
  • إطالة QTc.
• الكبد:
  • ارتفاع مستويات البيليروبين وALT/AST في المصل.
• الحساسية الضوئية:
  • الحساسية تجاه ضوء الشمس.
• التفاعلات العينية:
  • التهاب العنبية والتهاب القزحية ورهاب الضوء وانسداد الوريد الشبكي.
• التعب:
  • أُبلغ عنه بوصفه أثرًا جانبيًا شائعًا أثناء العلاج.