Was ist Zelboraf (Vemurafenib)? FDA-Zulassung, Zulassung und Kostenerstattung in der Türkei

• FDA-zugelassen: Ja (Erstzulassung: 17. August 2011)
• Handelsname: Zelboraf
• Wirkstoff: Vemurafenib
• Art der Anwendung: Oral als Tabletten
• Wirkstoffklasse: Signaltransduktionshemmer, BRAF-Hemmer
• Kategorie: Zielgerichteter Wirkstoff
• Hersteller: Genentech-Roche
• Vertrieb in der Türkei: Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi
• Zugelassene Krebsindikationen:
  • Fortgeschrittenes oder metastasiertes Melanom:
    • Von der FDA bei nachgewiesener BRAF-V600E-Mutation zugelassen.
  • Erdheim-Chester-Erkrankung (ECD):
    • Von der FDA bei nachgewiesener BRAF-V600-Mutation zugelassen.

Was ist Zelboraf?

Zelboraf (Vemurafenib) ist ein oral einzunehmender BRAF-Hemmer zur Behandlung von Krebserkrankungen mit BRAF-V600-Mutation wie fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom und der Erdheim-Chester-Erkrankung. Es soll insbesondere in BRAF-mutierten Tumorzellen das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen und das Tumorwachstum hemmen.

Was sind BRAF-Hemmer?

BRAF-Hemmer richten sich gegen das Protein BRAF im MAPK-Signalweg (mitogenaktivierte Proteinkinase). BRAF ist eine für Zellwachstum und Überleben wichtige Kinase. Die V600E-Mutation im BRAF-Gen aktiviert das BRAF-Protein dauerhaft und führt zu unkontrollierter Zellteilung. BRAF-Hemmer stoppen diese abnorme Aktivität und hemmen so das Wachstum von Krebszellen.

Wie wirkt das Medikament?

Vemurafenib (Zelboraf) ist ein niedermolekularer Hemmer der BRAF-Serin-Threonin-Kinase. Es wirkt insbesondere über folgende Mechanismen:

• Hemmung von mutiertem BRAF (V600E):
  • Durch Hemmung der Aktivität der mutierten BRAF-Kinase wird der MAPK-Signalweg blockiert.
  • Dadurch wird die Zellvermehrung gestoppt und das Tumorwachstum gehemmt.
• Keine Wirkung auf BRAF-Wildtyp:
  • Es wirkt nicht auf Wildtyp-BRAF (normales BRAF), wodurch Schäden an normalen Zellen minimiert werden.
• Zielspezifität:
  • Indem es ausschließlich mutierte Zellen angreift, verringert es Nebenwirkungen auf gesunde Zellen.
• Unterdrückung von Tumorwachstumsfaktoren:
  • In Zellen mit BRAF-V600-Mutation hemmt es Wachstumsfaktoren und zelluläre Signale und verlangsamt dadurch die Tumorprogression.

Geschichte der FDA-Zulassung (US-amerikanische Arzneimittelbehörde)

• 6. November 2017:
  • Die FDA ließ Zelboraf (Vemurafenib) für die Erdheim-Chester-Erkrankung mit BRAF-V600-Mutation zu.
• 17. August 2011:
  • Die FDA ließ Zelboraf für fortgeschrittenen Hautkrebs sowie den begleitenden diagnostischen Test, den Companion Diagnostic Test, zu.
• 11. Mai 2011:
  • In den USA und Europa wurde die Neuzulassung von Zelboraf (Vemurafenib) zur Behandlung fortgeschrittenen Hautkrebses beantragt.

Zulassung in der Türkei

Für Zelboraf sind in der Türkei folgende zugelassene Anwendungen beziehungsweise therapeutische Indikationen angegeben:

Therapeutische Indikationen

Zelboraf ist als Monotherapie oder in Kombination mit Cobimetinib bis zur Progression bei rezidiviertem oder metastasiertem malignem Melanom mit BRAF-V600-Mutation angezeigt, wenn zuvor kein RAF-Signalweghemmer angewendet wurde, der ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 beträgt, nach lokalen Therapien eine Progression eingetreten ist und lokale Therapien nicht erneut möglich sind. 

Nach Progression darf es weder allein noch zusammen mit anderen Therapien angewendet werden.

Wird Zelboraf erstattet?

Die SGK übernimmt Zelboraf als Monotherapie oder in Kombination mit Cobimetinib bis zur Progression bei rezidiviertem oder metastasiertem malignem Melanom mit BRAF-V600-Mutation, sofern zuvor kein RAF-Signalweghemmer angewendet wurde, der ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 beträgt, nach lokalen Therapien eine Progression eingetreten ist und lokale Therapien nicht erneut möglich sind.

Preis: Stand August 2025 beträgt der Apothekenverkaufspreis für Zelboraf 240mg Tabletten: 27.295,25 ₺

Welchen Status hat Zelboraf auf der Liste der Anwendungen außerhalb der Zulassung ohne zusätzliche TİTCK-Genehmigung?

Malignes Melanom im Stadium IV: Bei BRAF-V600-mutierter Erkrankung ist die Anwendung in der 1. Linie geeignet.

Resistenzmechanismen

Zelboraf wirkt bei Zellen mit BRAF-V600-Mutation; Krebszellen können jedoch im Verlauf resistent werden. Dies geschieht durch folgende Mechanismen:

• NRAS-Mutationen:
  • Mutationen im NRAS-Gen der Krebszellen können den MAPK-Signalweg über alternative Wege reaktivieren. Dadurch nimmt die Wirkung von BRAF-Hemmern ab.
• MEK1- und MEK2-Mutationen:
  • Mutationen in den MAPK-Signalweggenen MEK1 und MEK2 können diesen Weg überaktivieren. Dadurch wird die BRAF-Hemmung unwirksam und das Zellwachstum fortgesetzt.
• Direkte Aktivierung des MAPK-Signalwegs:
  • Mutationen in MAP2K1 (MEK1) und MAP2K2 (MEK2) können den MAPK-Signalweg unabhängig vom RAF-Protein aktivieren. Dadurch wird der angegriffene Weg umgangen und die Krebszelle kann weiter wachsen.
• Aktivierung alternativer Signalwege:
  • Zellen können andere Signalwege wie c-Met, FGFR, EGFR und PI3K/Akt aktivieren und so der Medikamentenwirkung entgehen. Diese Wege unterstützen Wachstum und Überleben der Krebszelle.
• Reaktivierung der Ras/Raf-Signalwege:
  • Zusätzliche Mutationen in KRAS, NRAS und BRAF können den Ras/Raf-Signalweg reaktivieren und die Wirksamkeit des Medikaments verringern.
• Amplifikation des BRAF-Gens:
  • Krebszellen erhöhen durch Vervielfachung (Amplifikation) die Kopienzahl des BRAF-Gens und damit die Menge des Zielproteins. Der Proteinüberschuss begrenzt die Wirkung von Zelboraf.
• Verlust von Tumorsuppressorgenen:
  • Der Verlust von Tumorsuppressorgenen wie Stromal Antigen 2 (STAG2) und STAG3 fördert unkontrolliertes Krebszellwachstum und die Entstehung von Therapieresistenz.

Pharmakokinetische Eigenschaften

• Resorption
  • Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 58%.
  • Die Aufnahme erfolgt rasch und kann durch Nahrung beeinflusst werden. Fettreiche Mahlzeiten können die systemische Exposition erhöhen, beeinflussen aber nicht die terminale Halbwertszeit.
  • Der Gleichgewichtszustand im Plasma wird nach 15-22 Tagen erreicht.
    
    
• Verteilung
  • Vemurafenib bindet zu über 99% an Plasmaproteine.
  • Das Erreichen gleichbleibender Blutspiegel dauert 2-3 Wochen.
    
    
• Stoffwechsel
  • Es wird in der Leber durch mikrosomale CYP3A4-Enzyme metabolisiert.
  • Es wird hepatobiliär mit dem Stuhl ausgeschieden (94%). Die renale Elimination ist unbedeutend und macht nur 1% der Gesamtausscheidung aus.
  • Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 57 Stunden.
    
    
• Dosierungsintervall
  • Empfohlene Dosis: zweimal täglich 960 mg oral.
  • Behandlungsverlauf und Dosis können an klinischen Zustand und Verträglichkeit angepasst werden.

Wechselwirkungen

• Erhöhte Toxizität:
  • CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol und Erythromycin können den Vemurafenib-Stoffwechsel verlangsamen und das Toxizitätsrisiko erhöhen.
• Verminderte Wirksamkeit:
  • CYP3A4-Induktoren wie Rifampin, Carbamazepin und Johanniskraut können den Stoffwechsel des Medikaments beschleunigen und seine Wirksamkeit vermindern.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen 

• Hautuntersuchungen:
  • Wegen der erhöhten Häufigkeit kutaner Plattenepithelkarzinome ist die Haut zu Behandlungsbeginn und während der Therapie alle 2 Monate zu untersuchen.
• Schwere Hautreaktionen:
  • Bei schweren Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse muss die Behandlung beendet werden.
• Lichtempfindlichkeit:
  • Während der Behandlung ist Sonnenexposition zu vermeiden.
• Augenreaktionen:
  • Augennebenwirkungen wie Uveitis, Iritis und Netzhautvenenverschluss können auftreten.
• BRAF-Test:
  • Die BRAF-V600E-Mutation muss mit einem FDA-zugelassenen Test bestätigt werden. Dies ist erforderlich, um die für eine Zelboraf-Therapie geeigneten Personen auszuwählen.
• Leber- und Niereninsuffizienz:
  • Bei leichter oder mäßiger Leber- und/oder Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Insuffizienz ist jedoch Vorsicht geboten.
• Schwangerschaft und Stillzeit:
  • Zelboraf gehört zur Schwangerschaftskategorie D. Die Anwendung in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Auch während der Stillzeit darf es nicht angewendet werden.
• Überwachung:
  • Elektrolyte und QT-Intervall sind regelmäßig zu kontrollieren. Bei QTc >500 ms muss die Behandlung beendet werden.
• Wechselwirkungen:
  • Mit CYP3A4-Hemmern und -Induktoren ist es vorsichtig anzuwenden. Solche Medikamente können Wirksamkeit und Toxizität von Zelboraf beeinflussen.

Nebenwirkungen 

• Hauttoxizität:
  • Kutanes Plattenepithelkarzinom und Keratoakanthom (können innerhalb von 7-8 Wochen nach Behandlungsbeginn entstehen).
• Hautreaktionen:
  • Schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.
• Herztoxizität:
  • QTc-Verlängerung.
• Leber:
  • Anstieg von Serumbilirubin und ALT/AST.
• Lichtempfindlichkeit:
  • Empfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht.
• Augenreaktionen:
  • Uveitis, Iritis, Lichtscheu und Netzhautvenenverschluss.
• Müdigkeit:
  • Als häufige Nebenwirkung während der Behandlung berichtet.