Zelboraf (Vemurafenib) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə lisenziya və ödənişin qarşılanması

• FDA tərəfindən təsdiqlənib: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 17 avqust 2011)
• Ticarət adı: Zelboraf
• Təsiredici maddənin adı: Vemurafenib
• Tətbiq üsulu: Ağızdan, tablet formasında
• Sinfi: Siqnal ötürülməsi inhibitoru, BRAF inhibitoru
• Kateqoriyası: Hədəfli vasitə
• İstehsalçı: Genentech-Roche
• Türkiyədə distribütoru: Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi
• Təsdiqləndiyi xərçənglər:
  • İrəliləmiş və ya metastatik melanoma:
    • BRAF-V600E mutasiyası müsbət olan xəstələrdə FDA tərəfindən təsdiqlənib.
  • Erdheim-Chester xəstəliyi (ECD):
    • BRAF-V600 mutasiyası müsbət olan xəstələrdə FDA tərəfindən təsdiqlənib.

Zelboraf nədir?

Zelboraf (Vemurafenib) irəliləmiş və ya metastatik melanoma və Erdheim-Chester xəstəliyi kimi BRAF-V600 mutasiyası daşıyan xərçənglərin müalicəsində istifadə olunan, ağızdan qəbul edilən BRAF inhibitorudur. Bu dərman xüsusilə BRAF mutasiyası müsbət şiş hüceyrələrində xərçəngin irəliləməsini ləngitməyi və şişin böyüməsinə mane olmağı hədəfləyir.

BRAF inhibitoru nədir?

BRAF inhibitorları MAPK (mitogenlə aktivləşən zülal kinazası) yolunda iştirak edən BRAF zülalını hədəfə alan dərmanlardır. BRAF hüceyrələrin böyüməsində və yaşamasında mühüm rol oynayan kinazadır. BRAF genində yaranan V600E mutasiyası BRAF zülalını davamlı aktivləşdirərək hüceyrələrin nəzarətsiz bölünməsinə səbəb olur. BRAF inhibitorları bu anormal aktivliyi dayandıraraq xərçəng hüceyrələrinin böyüməsinə mane olur.

Təsir mexanizmi necədir?

Vemurafenib (Zelboraf) BRAF serin-treonin kinazasını hədəfə alan kiçik molekullu inhibitordur və xüsusilə aşağıdakı mexanizmlərlə işləyir:

• Mutant BRAF-ın (V600E) inhibisiyası:
  • Mutasiyalı BRAF kinazasının aktivliyini inhibə edərək MAPK siqnal yolunu bloklayır.
  • Beləliklə hüceyrə proliferasiyası dayandırılır və şişin böyüməsinə mane olunur.
• Vəhşi tip BRAF-a təsirsiz olması:
  • Vəhşi tip (normal) BRAF-a təsir etmir; bu da normal hüceyrələrə zərəri minimuma endirir.
• Hədəfə spesifiklik:
  • Yalnız mutasiyalı hüceyrələri hədəfə alaraq sağlam hüceyrələrdə əlavə təsirləri azaldır.
• Şiş böyümə amillərinin basqılanması:
  • BRAF-V600 mutasiyalı hüceyrələrdə böyümə amillərini və hüceyrə siqnallaşmasını inhibə edərək şişin proqressiyasını ləngidir.

FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 6 noyabr 2017:
  • FDA BRAF V600 mutasiyası daşıyan Erdheim-Chester xəstəliyi üçün Zelborafı (vemurafenib) təsdiqləyib.
• 17 avqust 2011:
  • FDA irəliləmiş dəri xərçəngi üçün Zelborafı və onunla birlikdə istifadə olunan Companion Diagnostic Test diaqnostik testini təsdiqləyib.
• 11 may 2011:
  • İrəliləmiş dəri xərçənginin müalicəsi üçün ABŞ-da və Avropada Zelboraf (vemurafenib) üzrə yeni dərman müraciəti edilib.

Türkiyədə lisenziya

Zelborafın Türkiyə Respublikasında lisenziyalı olduğu hallar / terapevtik göstərişlər belə göstərilib:

Terapevtik göstərişləri

Zelboraf əvvəllər heç bir RAF yolu inhibitoru istifadə etməmiş, ECOG performans balı 0 və ya 1 olan, lokal müalicələrdən sonra proqressiya göstərmiş və lokal müalicələrin təkrar tətbiqi mümkün olmayan, residivləşən və ya metastatik BRAF V600 mutasiyası müsbət bədxassəli melanomalı xəstələrdə tək vasitə və ya kobimetiniblə kombinasiyada proqressiyaya qədər istifadə üçün göstərişdir. 

Proqressiyadan sonra tək vasitə və ya digər müalicələrlə kombinasiyada istifadə oluna bilməz.

Zelborafın ödənişi qarşılanırmı?

Zelboraf əvvəllər heç bir RAF yolu inhibitoru istifadə etməmiş, ECOG performans balı 0 və ya 1 olan, lokal müalicələrdən sonra proqressiya göstərmiş və lokal müalicələrin təkrar tətbiqi mümkün olmayan, residivləşən və ya metastatik BRAF V600 mutasiyası müsbət bədxassəli melanomalı xəstələrdə tək vasitə və ya kobimetiniblə kombinasiyada proqressiyaya qədər istifadə edilməsi şərtilə SGK tərəfindən qarşılanır.

Qiyməti: Avqust 2025 etibarilə Zelboraf 240mg tabletin aptek satış qiyməti: 27.295,25 ₺

TİTCK-dən əlavə təsdiq alınmadan istifadə edilə bilən göstərişdənkənar dərman siyahısında Zelborafın vəziyyəti necədir?

IV mərhələ bədxassəli melanoma: BRAF V600 mutasiyalı xəstəlikdə 1-ci müalicə xəttində istifadəsi uyğundur.

Davamlılıq mexanizmi

Zelboraf BRAF-V600 mutasiyalı hüceyrələrdə təsirli olsa da xərçəng hüceyrələri zamanla dərmana davamlılıq yarada bilər. Bu davamlılıq aşağıdakı mexanizmlərlə ortaya çıxır:

• NRAS mutasiyalarının mövcudluğu:
  • Xərçəng hüceyrələrində NRAS genindəki mutasiyalar MAPK yolunun alternativ yollarla yenidən aktivləşməsinə səbəb ola bilər. Bu, BRAF inhibitorlarının təsirini azaldır.
• MEK1 və MEK2 mutasiyaları:
  • MAPK siqnal yolunda iştirak edən MEK1 və MEK2 genlərində yaranan mutasiyalar bu yolu həddindən artıq aktivləşdirir. Bu, BRAF inhibisiyasını təsirsiz edir və hüceyrənin böyüməsini davam etdirir.
• MAPK yolunun birbaşa aktivləşməsi:
  • MAP2K1 (MEK1) və MAP2K2 (MEK2) genlərindəki mutasiyalar RAF zülalından asılı olmadan MAPK yolunu aktivləşdirə bilər. Bu, dərmanın hədəflədiyi yoldan yan keçərək xərçəng hüceyrəsinin böyüməsinə imkan verir.
• Alternativ siqnal yollarının aktivləşməsi:
  • Hüceyrələr c-Met, FGFR, EGFR və PI3K/Akt kimi digər siqnal yollarını işə salaraq dərman müalicəsindən yayına bilər. Bu yollar xərçəng hüceyrəsinin böyüməsini və yaşamasını dəstəkləyir.
• Ras/Raf siqnal yollarının yenidən aktivləşməsi:
  • KRAS, NRAS və BRAF genlərində əlavə mutasiyalar Ras/Raf siqnal yolunu yenidən aktivləşdirə və dərmanın təsirini azalda bilər.
• BRAF geninin amplifikasiyası:
  • Xərçəng hüceyrələri BRAF geninin surət sayını artıraraq (amplifikasiya) dərmanın hədəflədiyi zülalın miqdarını yüksəldir. Zülalın həddindən artıq olması Zelborafın təsirini məhdudlaşdırır.
• Şişi basqılayan genlərin itirilməsi:
  • Stromal antigen 2 (STAG2) və STAG3 kimi şişi basqılayan genlərin itirilməsi xərçəng hüceyrələrinin nəzarətsiz böyüməsinə və müalicəyə davamlılığın yaranmasına səbəb olur.

Farmakokinetik xüsusiyyətləri

• Sorulma
  • Ağızdan qəbulda biomənimsənilməsi təxminən 58%-dir.
  • Sorulma sürətlidir və qidadan təsirlənə bilər. Yağlı yeməklər sistemik dərman ekspozisiyasını artıra bilər, lakin terminal yarımxaricolma müddətinə təsir etmir.
  • Plazmada sabit vəziyyətə 15-22 gün ərzində çatır.
    
    
• Paylanma
  • Vemurafenib plazma zülallarına 99%-dan çox bağlanır.
  • Qanda sabit səviyyələrə çatmaq 2-3 həftə çəkir.
    
    
• Metabolizm
  • Qaraciyərdə CYP3A4 mikrosomal fermentləri tərəfindən metabolizə olunur.
  • Hepatobiliar yolla nəcislə (94%) xaric olunur. Böyrəklərlə eliminasiya əhəmiyyətsizdir və ümumi xaricolmanın yalnız 1%-ini təşkil edir.
  • Terminal yarımxaricolma müddəti təxminən 57 saatdır.
    
    
• Doza aralığı
  • Tövsiyə edilən doza: gündə iki dəfə 960 mg (ağızdan).
  • Müalicə müddəti və doza xəstənin klinik vəziyyətinə və dözümlülüyünə uyğun tənzimlənə bilər.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• Toksikliyin artması:
  • CYP3A4 inhibitorları (ketokonazol, eritromisin kimi) vemurafenibin metabolizmini azaldaraq toksiklik riskini artıra bilər.
• Təsirin azalması:
  • CYP3A4 induktorları (rifampin, karbamazepin, St. John’s Wort kimi) dərmanın metabolizmini sürətləndirərək təsirini azalda bilər.

Diqqət edilməli hallar 

• Dəri müayinələri:
  • Dərinin yastıhüceyrəli xərçənginin tezliyinin artması nəzərə alınaraq müalicənin başlanğıcında və müalicə ərzində hər 2 aydan bir dəri müayinəsi aparılmalıdır.
• Ağır dermatoloji reaksiyalar:
  • Stevens-Johnson sindromu və toksik epidermal nekroliz kimi ağır dermatoloji reaksiyalar yaranarsa müalicə dayandırılmalıdır.
• Fotohəssaslıq:
  • Müalicə ərzində xəstələr günəş işığına məruz qalmaqdan çəkinməlidirlər.
• Göz reaksiyaları:
  • Uveit, irit və retinal venanın tıxanması kimi gözlə bağlı əlavə təsirlər müşahidə oluna bilər.
• BRAF testi:
  • FDA-nın təsdiqlədiyi testlə BRAF-V600E mutasiyası təsdiqlənməlidir. Bu təsdiq hansı xəstələrin Zelboraf müalicəsi alacağını müəyyən etmək üçün lazımdır.
• Qaraciyər və böyrək çatışmazlığı:
  • Yüngül və orta dərəcəli qaraciyər və/və ya böyrək çatışmazlığında dozanın tənzimlənməsi lazım deyil. Lakin ağır çatışmazlıqda ehtiyatlı olmaq lazımdır.
• Hamiləlik və südvermə:
  • Zelborafın hamiləlik kateqoriyası D-dir. Hamiləlikdə istifadəsi tövsiyə edilmir. Südvermə zamanı da istifadə olunmamalıdır.
• İzləmə:
  • Elektrolit səviyyələri və QT müddəti müntəzəm izlənməlidir. QTc >500 ms olduqda müalicə dayandırılmalıdır.
• Dərman qarşılıqlı təsirləri:
  • CYP3A4 inhibitorları və induktorları ilə ehtiyatla istifadə edilməlidir. Belə dərmanlar Zelborafın təsirinə və toksikliyinə təsir edə bilər.

Əlavə təsirlər 

• Dəri toksikliyi:
  • Dərinin yastıhüceyrəli karsinoması və keratoakantoma (müalicənin başlanğıcından 7-8 həftə sonra yarana bilər).
• Dəri reaksiyaları:
  • Stevens-Johnson sindromu və toksik epidermal nekroliz kimi ağır dermatoloji reaksiyalar.
• Ürək toksikliyi:
  • QTc uzanması.
• Qaraciyər:
  • Serum bilirubin və ALT/AST səviyyələrinin artması.
• Fotohəssaslıq:
  • Günəş işığına həssaslıq.
• Göz reaksiyaları:
  • Uveit, irit, fotofobiya və retinal venanın tıxanması.
• Yorğunluq:
  • Müalicə ərzində geniş rast gəlinən əlavə təsir kimi bildirilib.