Что такое Zelboraf (вемурафениб)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение в Турции

• Одобрен FDA: да (первое одобрение: 17 августа 2011 года)
• Торговое название: Zelboraf
• Действующее вещество: вемурафениб
• Способ применения: внутрь, в форме таблеток
• Класс: ингибитор передачи сигналов, ингибитор BRAF
• Категория: таргетный препарат
• Производитель: Genentech-Roche
• Дистрибуция в Турции: Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi
• Онкологические заболевания с одобренным показанием:
  • Распространенная или метастатическая меланома:
    • Одобрен FDA для пациентов с мутацией BRAF-V600E.
  • Болезнь Эрдгейма—Честера (ECD):
    • Одобрен FDA для пациентов с мутацией BRAF-V600.

Что такое Zelboraf?

Zelboraf (вемурафениб) — пероральный ингибитор BRAF для лечения заболеваний с мутацией BRAF-V600, таких как распространенная или метастатическая меланома и болезнь Эрдгейма—Честера. Он направлен прежде всего на замедление прогрессирования рака и подавление роста опухоли в клетках с мутацией BRAF.

Что такое ингибитор BRAF?

Ингибиторы BRAF — препараты, воздействующие на белок BRAF, участвующий в пути MAPK (митоген-активируемой протеинкиназы). BRAF — киназа, играющая важную роль в росте и выживании клеток. Мутация V600E в гене BRAF делает белок постоянно активным и вызывает неконтролируемое деление клеток. Ингибиторы BRAF останавливают эту аномальную активность и препятствуют росту раковых клеток.

Каков механизм действия?

Вемурафениб (Zelboraf) — низкомолекулярный ингибитор серин-треониновой киназы BRAF, действующий прежде всего посредством следующих механизмов:

• Ингибирование мутантного BRAF (V600E):
  • Подавляет активность мутантной киназы BRAF и блокирует сигнальный путь MAPK.
  • Это останавливает пролиферацию клеток и препятствует росту опухоли.
• Отсутствие действия на BRAF дикого типа:
  • Не действует на BRAF дикого типа (нормальный), что сводит к минимуму повреждение нормальных клеток.
• Специфичность к мишени:
  • Воздействуя только на клетки с мутацией, уменьшает побочные эффекты в здоровых клетках.
• Подавление факторов роста опухоли:
  • Замедляет прогрессирование опухоли путем подавления факторов роста и клеточных сигналов в клетках с мутацией BRAF-V600.

История одобрения FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 6 ноября 2017 года:
  • FDA одобрило Zelboraf (вемурафениб) при болезни Эрдгейма—Честера с мутацией BRAF V600.
• 17 августа 2011 года:
  • FDA одобрило Zelboraf для лечения распространенного рака кожи и сопровождающий его диагностический тест Companion Diagnostic Test.
• 11 мая 2011 года:
  • В США и Европе подана заявка на новый препарат Zelboraf (вемурафениб) для лечения распространенного рака кожи.

Регистрация в Турции

Зарегистрированные в Турции ситуации применения / терапевтические показания Zelboraf сформулированы следующим образом:

Терапевтические показания

Zelboraf показан до прогрессирования в монотерапии или в сочетании с кобиметинибом при рецидивирующей либо метастатической злокачественной меланоме с мутацией BRAF V600 у пациентов, ранее не получавших ингибиторы пути RAF, с функциональным статусом ECOG 0 или 1, с прогрессированием после местного лечения и невозможностью повторного местного лечения. 

После прогрессирования нельзя применять ни в монотерапии, ни в сочетании с другими видами лечения.

Возмещается ли стоимость Zelboraf?

SGK возмещает Zelboraf при условии применения до прогрессирования в монотерапии или вместе с кобиметинибом при рецидивирующей либо метастатической злокачественной меланоме с мутацией BRAF V600 у пациентов, ранее не получавших ингибиторы пути RAF, с ECOG 0 или 1, с прогрессированием после местного лечения и невозможностью повторного местного лечения.

Цена: по состоянию на август 2025 года аптечная розничная цена таблеток Zelboraf 240mg: 27295,25 ₺

Каков статус Zelboraf в списке препаратов, разрешенных к применению вне показаний без дополнительного одобрения TİTCK?

Злокачественная меланома IV стадии: при мутации BRAF V600 подходит для применения в 1-й линии.

Механизмы резистентности

Хотя Zelboraf эффективен в клетках с мутацией BRAF-V600, со временем раковые клетки могут приобретать устойчивость к препарату. Это происходит посредством следующих механизмов:

• Наличие мутаций NRAS:
  • Мутации гена NRAS в раковых клетках могут приводить к повторной активации MAPK альтернативными путями. Это снижает действие ингибиторов BRAF.
• Мутации MEK1 и MEK2:
  • Мутации генов MEK1 и MEK2, участвующих в сигнальном пути MAPK, вызывают его чрезмерную активацию. Это делает ингибирование BRAF неэффективным и поддерживает клеточный рост.
• Прямая активация пути MAPK:
  • Мутации генов MAP2K1 (MEK1) и MAP2K2 (MEK2) могут активировать MAPK независимо от белка RAF. Обход пути, на который нацелен препарат, позволяет раковой клетке расти.
• Активация альтернативных сигнальных путей:
  • Клетки могут обходить действие лечения, задействуя другие пути, например c-Met, FGFR, EGFR и PI3K/Akt. Эти пути поддерживают рост и выживание раковой клетки.
• Повторная активация путей Ras/Raf:
  • Дополнительные мутации генов KRAS, NRAS и BRAF могут повторно активировать сигнальный путь Ras/Raf и снижать эффективность препарата.
• Амплификация гена BRAF:
  • Раковые клетки увеличивают число копий гена BRAF (амплификация), повышая количество белка-мишени препарата. Избыточное количество белка ограничивает действие Zelboraf.
• Утрата генов-супрессоров опухолей:
  • Утрата генов-супрессоров опухолей, таких как стромальный антиген 2 (STAG2) и STAG3, способствует неконтролируемому росту раковых клеток и развитию устойчивости к лечению.

Фармакокинетические свойства

• Всасывание
  • Биодоступность при приеме внутрь составляет примерно 58%.
  • Всасывание быстрое и может зависеть от пищи. Пища с высоким содержанием жиров может повышать системное воздействие препарата, не влияя на терминальный период полувыведения.
  • Равновесное состояние в плазме достигается за 15-22 дня.
    
    
• Распределение
  • Вемурафениб связывается с белками плазмы более чем на 99%.
  • Достижение равновесного уровня в крови занимает 2-3 недели.
    
    
• Метаболизм
  • Метаболизируется в печени микросомальными ферментами CYP3A4.
  • Выводится гепатобилиарным путем с калом (94%). Почечное выведение незначительно и составляет лишь 1% общего выведения.
  • Терминальный период полувыведения составляет примерно 57 часов.
    
    
• Интервал дозирования
  • Рекомендованная доза: 960 mg два раза в день внутрь.
  • Длительность лечения и дозу можно корректировать с учетом клинического состояния и переносимости.

Лекарственные взаимодействия

• Повышение токсичности:
  • Ингибиторы CYP3A4, например кетоконазол и эритромицин, могут замедлять метаболизм вемурафениба и повышать риск токсичности.
• Снижение эффективности:
  • Индукторы CYP3A4, например рифампин, карбамазепин и зверобой (St. John’s Wort), могут ускорять метаболизм препарата и снижать его эффективность.

Ситуации, требующие внимания 

• Осмотры кожи:
  • Учитывая повышение частоты плоскоклеточного рака кожи, осмотр кожи следует проводить перед началом лечения и затем каждые 2 месяца во время терапии.
• Тяжелые кожные реакции:
  • При развитии тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса—Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лечение следует отменить.
• Фотосенсибилизация:
  • Во время лечения пациентам следует избегать воздействия солнечного света.
• Реакции со стороны глаз:
  • Возможны офтальмологические побочные эффекты, такие как увеит, ирит и окклюзия вен сетчатки.
• Тестирование BRAF:
  • Мутацию BRAF-V600E следует подтвердить с помощью теста, одобренного FDA. Это необходимо для определения пациентов, которым подходит лечение Zelboraf.
• Печеночная и почечная недостаточность:
  • При легкой или умеренной печеночной и/или почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Однако при тяжелой недостаточности необходима осторожность.
• Беременность и грудное вскармливание:
  • Категория применения Zelboraf при беременности — D. Во время беременности применение не рекомендуется. В период грудного вскармливания его также применять нельзя.
• Мониторинг:
  • Следует регулярно контролировать уровни электролитов и интервал QT. При QTc >500 ms лечение следует прекратить.
• Лекарственные взаимодействия:
  • С ингибиторами и индукторами CYP3A4 следует применять осторожно. Такие препараты могут влиять на эффективность и токсичность Zelboraf.

Побочные эффекты 

• Кожная токсичность:
  • Плоскоклеточный рак кожи и кератоакантома: могут развиться в течение 7-8 недель от начала лечения.
• Кожные реакции:
  • Тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса—Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
• Кардиотоксичность:
  • Удлинение QTc.
• Печень:
  • Повышение сывороточного билирубина и ALT/AST.
• Фотосенсибилизация:
  • Чувствительность к солнечному свету.
• Реакции со стороны глаз:
  • Увеит, ирит, светобоязнь и окклюзия вен сетчатки.
• Утомляемость:
  • Описывается как частый побочный эффект во время лечения.