Zelboraf (Vemurafenib) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu

• FDA Onaylı: Evet (İlk Onay Tarihi: 17 Ağustos 2011)
• Kutu Adı: Zelboraf
• Etken Madde Adı: Vemurafenib
• Uygulama Şekli: Oral, tablet formu
• Sınıfı: Sinyal Transdüksiyon İnhibitörü, BRAF İnhibitörü
• Kategori: Hedefe yönelik ajan
• Üretici: Genentech-Roche
• Türkiye Dağıtımı: Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi
• Onaylı Olduğu Kanserler:
  • İleri Evre veya Metastatik Melanom:
    • BRAF-V600E mutasyonu pozitif olan hastalarda FDA tarafından onaylanmıştır.
  • Erdheim-Chester Hastalığı (ECD):
    • BRAF-V600 mutasyonu pozitif olan hastalarda FDA tarafından onaylanmıştır.

---

Zelboraf Nedir?

Zelboraf (Vemurafenib), ileri evre veya metastatik melanom ve Erdheim-Chester hastalığı gibi BRAF-V600 mutasyonu taşıyan kanserlerin tedavisi için kullanılan oral bir BRAF inhibitörüdür. Bu ilaç, özellikle BRAF mutasyonu pozitif tümör hücrelerinde kanserin ilerlemesini yavaşlatmayı ve tümör büyümesini engellemeyi hedefler.

BRAF İnhibitörü Nedir?

BRAF inhibitörleri, MAPK (Mitojen Aktive Protein Kinaz) yolunda görev alan BRAF proteinini hedef alan ilaçlardır. BRAF, hücre büyümesi ve hayatta kalmasında önemli rol oynayan bir kinazdır. BRAF geninde meydana gelen V600E mutasyonu, BRAF proteinini sürekli aktif hale getirerek hücrelerin kontrolsüz bölünmesine neden olur. BRAF inhibitörleri bu anormal aktiviteyi durdurarak kanser hücrelerinin büyümesini engeller.

---

Etki Mekanizması Nasıldır?

Vemurafenib (Zelboraf), BRAF serin-treonin kinazını hedef alan küçük moleküllü bir inhibitördür ve özellikle aşağıdaki mekanizmalarla çalışır:

• Mutant BRAF (V600E) İnhibisyonu:
  • Mutasyon taşıyan BRAF kinazının aktivitesini inhibe ederek, MAPK sinyal yolunu bloke eder.
  • Bu sayede hücre proliferasyonu durdurulur ve tümör büyümesi engellenir.
• Vahşi Tip BRAF Üzerindeki Etkisizlik:
  • Wild-type (normal) BRAF üzerinde etkisizdir, bu da normal hücrelerin zarar görmesini minimuma indirir.
• Hedefe Özgüllük:
  • Yalnızca mutasyona sahip hücreleri hedef alarak, sağlıklı hücrelerdeki yan etkileri azaltır.
• Tümör Büyüme Faktörlerini Baskılama:
  • BRAF-V600 mutasyonuna sahip hücrelerde, büyüme faktörleri ve hücre sinyalizasyonunu inhibe ederek tümör progresyonunu yavaşlatır.

---

FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi

• 6 Kasım 2017:
  • FDA, BRAF V600 mutasyonu taşıyan Erdheim-Chester Hastalığı için Zelboraf'ı (vemurafenib) onayladı.
• 17 Ağustos 2011:
  • FDA, ileri evre cilt kanseri için Zelboraf'ı ve eşlik eden tanı testi olan Companion Diagnostic Test'i onayladı.
• 11 Mayıs 2011:
  • İleri evre cilt kanseri tedavisi için Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa'da Zelboraf (vemurafenib) için Yeni İlaç Başvurusu yapıldı.

---

Türkiye Ruhsatı

Zelboraf’ıın ülkemizde T.C. ruhsatlı olduğu durumlar / terapötik endikasyonlar şu şekilde belirtilmiştir:

Terapötik Endikasyonları

Zelboraf; daha önce herhangi bir RAF yolağı inhibitörü kullanmamış, ECOG performans skoru 0 veya 1 olan, lokal tedaviler sonrası progresyon göstermiş ve lokal tedavilerin tekrar kullanılamadığı relaps veya metastatik BRAF V600 mutasyonu pozitif olan malign melanom hastalarında tek ajan veya kobimetinib ile kombine olarak progresyona kadar kullanımı endikedir. 

Progresyon sonrası tek ajan veya başka tedavilerle kombinasyon şeklinde kullanılamaz.

Zelboraf Geri Ödemesi Var mı?

Zelboraf; daha önce herhangi bir RAF yolağı inhibitörü kullanmamış, ECOG performans skoru 0 veya 1 olan, lokal tedaviler sonrası progresyon göstermiş ve lokal tedavilerin tekrar kullanılamadığı relaps veya metastatik BRAF V600 mutasyonu pozitif olan malign melanom hastalarında tek ajan veya kobimetinib ile kombine olarak progresyona kadar kullanımı koşuluyla SGK tarafından karşılanır.

Fiyatı: Ocak 2025 itibarıyla ZELBORAF 240mg tablet eczane satış fiyatı: 27.295,25 ₺

TİTCK Ek Onayı Alınmadan Kullanılabilecek Endikasyon Dışı İlaç Listesi İçinde Zelboraf için Durum Nedir?

Evre IV Malign Melanom: BRAF V600 mutasyonu olan hastalıkta 1. basamakta kullanımı uygundur.

---

Direnç Mekanizması

Zelboraf, BRAF-V600 mutasyonu taşıyan hücrelerde etkili olsa da, kanser hücreleri zamanla ilaca karşı direnç geliştirebilir. Bu direnç, aşağıdaki mekanizmalarla ortaya çıkar:

• NRAS Mutasyonlarının Varlığı:
  • Kanser hücrelerinde NRAS genindeki mutasyonlar, MAPK yolunun alternatif yollarla yeniden aktive olmasına neden olabilir. Bu durum, BRAF inhibitörlerinin etkisini azaltır.
• MEK1 ve MEK2 Mutasyonları:
  • MAPK sinyal yolunda yer alan MEK1 ve MEK2 genlerinde meydana gelen mutasyonlar, bu yolun aşırı aktif hale gelmesine yol açar. Bu durum, BRAF inhibisyonunu etkisiz hale getirir ve hücre büyümesini devam ettirir.
• MAPK Yolunun Doğrudan Aktive Olması:
  • MAP2K1 (MEK1) ve MAP2K2 (MEK2) genlerindeki mutasyonlar, RAF proteinine bağımlı olmadan MAPK yolunu aktive edebilir. Bu, ilacın hedeflediği yolu baypas ederek kanser hücresinin büyümesine olanak tanır.
• Alternatif Sinyal Yollarının Aktivasyonu:
  • Hücreler, c-Met, FGFR, EGFR ve PI3K/Akt gibi diğer sinyal yollarını devreye sokarak ilaç tedavisinden kaçınabilir. Bu yollar, kanser hücresinin büyüme ve hayatta kalmasını destekler.
• Ras/Raf Sinyal Yollarının Yeniden Aktivasyonu:
  • KRAS, NRAS ve BRAF genlerindeki ek mutasyonlar, Ras/Raf sinyal yolunu yeniden aktive edebilir ve ilacın etkinliğini azaltabilir.
• BRAF Gen Amplifikasyonu:
  • Kanser hücreleri, BRAF geninin kopya sayısını artırarak (amplifikasyon) ilacın hedeflediği proteinin miktarını yükseltir. Bu durum, Zelboraf'ın etkisini aşırı miktarda protein nedeniyle sınırlar.
• Tümör Baskılayıcı Genlerin Kaybı:
  • Stromal antijen 2 (STAG2) ve STAG3 gibi tümör baskılayıcı genlerin kaybı, kanser hücrelerinin kontrolsüz büyümesine katkıda bulunur ve tedaviye direnç gelişmesine yol açar.

---

Farmakokinetik Özellikleri

• Emilim
  • Ağız yoluyla biyoyararlanımı yaklaşık %58’dir.
  • Emilim hızlıdır ve yemekten etkilenebilir. Yüksek yağ içeren yemekler, sistemik ilaç maruziyetini artırabilir ancak terminal yarı ömrü üzerinde bir etkisi yoktur.
  • Plazmada kararlı duruma 15-22 gün içinde ulaşılır.
    
    
• Dağılım
  • Vemurafenib, plazma proteinlerine %99’un üzerinde bağlanır.
  • Kararlı durumdaki kan düzeylerine ulaşılması 2-3 hafta sürer.
    
    
• Metabolizma
  • Karaciğerde CYP3A4 mikrozomal enzimleri tarafından metabolize edilir.
  • Hepatobiliyer yol üzerinden feçesle (%94) atılır. Renal eliminasyon önemsizdir ve toplam atılımın yalnızca %1'ini oluşturur.
  • Terminal yarı ömrü yaklaşık 57 saattir.
    
    
• Doz Aralığı
  • Önerilen Doz: Günde iki kez 960 mg (oral).
  • Tedavi süreci ve dozu hastanın klinik durumuna ve toleransına göre ayarlanabilir.

---

İlaç Etkileşimleri

• Artan Toksisite:
  • CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, eritromisin gibi) vemurafenib metabolizmasını azaltabilir, toksisite riskini artırabilir.
• Azalan Etkinlik:
  • CYP3A4 indükleyicileri (rifampin, karbamazepin, St. John’s Wort gibi) ilacın metabolizmasını hızlandırarak etkinliğini azaltabilir.

---

Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar 

• Cilt Muayeneleri:
  • Kutanöz skuamöz hücreli kanser insidansındaki artış göz önüne alındığında, tedavi başlangıcında ve tedavi süresince her 2 ayda bir cilt muayenesi yapılmalıdır.
• Şiddetli Dermatolojik Reaksiyonlar:
  • Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz gibi ciddi dermatolojik reaksiyonlar gelişirse tedavi kesilmelidir.
• Fotosensitivite:
  • Tedavi sırasında hastalar güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmalıdır.
• Göz Reaksiyonları:
  • Üveit, iritis ve retinal ven tıkanıklığı gibi oftalmolojik yan etkiler görülebilir.
• BRAF Testi:
  • FDA onaylı bir test kullanılarak BRAF-V600E mutasyonu doğrulanmalıdır. Bu doğrulama, hangi hastaların Zelboraf tedavisi alacağını belirlemek için gereklidir.
• Karaciğer ve Böbrek Yetmezliği:
  • Hafif veya orta dereceli karaciğer ve/veya böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ancak ciddi yetmezlik durumlarında dikkatli olunmalıdır.
• Gebelik ve Emzirme:
  • Zelboraf gebelik kategorisi D’dir. Gebelik sırasında kullanım önerilmez. Emzirme sırasında da kullanılmamalıdır.
• İzleme:
  • Elektrolit seviyeleri ve QT süresi düzenli olarak izlenmelidir. QTc >500 ms durumunda tedavi kesilmelidir.
• İlaç Etkileşimleri:
  • CYP3A4 inhibitörleri ve indükleyicileri ile dikkatli kullanılmalıdır. Bu tür ilaçlar, Zelboraf'ın etkinliğini ve toksisitesini etkileyebilir.

---

Yan Etkiler 

• Cilt Toksisitesi:
  • Kutanöz skuamöz hücreli karsinom ve keratoakanthom (tedavi başlangıcından itibaren 7-8 hafta içinde gelişebilir).
• Cilt Reaksiyonları:
  • Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz gibi şiddetli dermatolojik reaksiyonlar.
• Kardiyak Toksisite:
  • QTc uzaması.
• Karaciğer:
  • Serum bilirubin ve ALT/AST seviyelerinde artış.
• Fotosensitivite:
  • Güneş ışığına karşı duyarlılık.
• Göz Reaksiyonları:
  • Üveit, iritis, fotofobi ve retinal ven tıkanıklığı.
• Yorgunluk:
  • Tedavi sırasında sık görülen bir yan etki olarak bildirilmiştir.