რა არის Zelboraf (Vemurafenib)? FDA-ის ნებართვა, თურქეთის რეგისტრაცია და ანაზღაურება

• FDA-ის მიერ დამტკიცებული: დიახ (პირველი ნებართვა: 2011 წლის 17 აგვისტო)
• სავაჭრო დასახელება: Zelboraf
• მოქმედი ნივთიერება: Vemurafenib
• შეყვანის გზა: პერორალური, ტაბლეტი
• კლასი: სიგნალის გადაცემის ინჰიბიტორი, BRAF ინჰიბიტორი
• კატეგორია: სამიზნე აგენტი
• მწარმოებელი: Genentech-Roche
• დისტრიბუცია თურქეთში: Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi
• კიბოს ტიპები, რომლებზეც დამტკიცებულია:
  • შორსწასული ან მეტასტაზური მელანომა:
    • FDA-ის მიერ დამტკიცებულია BRAF-V600E მუტაცია-დადებით პაციენტებში.
  • ერდჰაიმ–ჩესტერის დაავადება (ECD):
    • FDA-ის მიერ დამტკიცებულია BRAF-V600 მუტაცია-დადებით პაციენტებში.

რა არის Zelboraf?

Zelboraf (Vemurafenib) პერორალური BRAF ინჰიბიტორია BRAF-V600 მუტაციის მქონე კიბოების სამკურნალოდ, მათ შორის შორსწასული ან მეტასტაზური მელანომისა და ერდჰაიმ–ჩესტერის დაავადებისას. ის განსაკუთრებით BRAF მუტაცია-დადებით სიმსივნურ უჯრედებში პროგრესირების შენელებასა და ზრდის შეფერხებას ემსახურება.

რა არის BRAF ინჰიბიტორი?

BRAF ინჰიბიტორები MAPK-ის (მიტოგენით გააქტიურებული პროტეინკინაზის) გზის BRAF ცილაზე მიმართული წამლებია. BRAF უჯრედის ზრდასა და გადარჩენაში მნიშვნელოვანი კინაზაა. გენის V600E მუტაცია BRAF-ს მუდმივად ააქტიურებს და უკონტროლო დაყოფას იწვევს. ინჰიბიტორები ამ არანორმალური აქტივობის შეჩერებით კიბოს უჯრედების ზრდას აფერხებს.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

Vemurafenib (Zelboraf) BRAF სერინ-თრეონინკინაზაზე მიმართული მცირე მოლეკულური ინჰიბიტორია და განსაკუთრებით შემდეგი მექანიზმებით მოქმედებს:

• მუტანტური BRAF-ის (V600E) ინჰიბირება:
  • მუტირებული BRAF კინაზის აქტივობის დათრგუნვით MAPK სასიგნალო გზას ბლოკავს.
  • ამით უჯრედების გამრავლება წყდება და სიმსივნის ზრდა ფერხდება.
• არაეფექტიანობა ველური ტიპის BRAF-ზე:
  • ველური ტიპის (ნორმალურ) BRAF-ზე არ მოქმედებს, რაც ჯანმრთელი უჯრედების დაზიანებას ამცირებს.
• სამიზნის სპეციფიკურობა:
  • მხოლოდ მუტაციის მქონე უჯრედებზე დამიზნებით ჯანმრთელ უჯრედებში გვერდით ეფექტებს ამცირებს.
• სიმსივნის ზრდის ფაქტორების დათრგუნვა:
  • BRAF-V600 მუტაციის მქონე უჯრედებში ზრდის ფაქტორებისა და უჯრედული სიგნალების ინჰიბირებით პროგრესირებას ანელებს.

FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის) ნებართვების ისტორია

• 2017 წლის 6 ნოემბერი:
  • FDA-მ Zelboraf (vemurafenib) დაამტკიცა BRAF V600 მუტაციის მქონე ერდჰაიმ–ჩესტერის დაავადებისთვის.
• 2011 წლის 17 აგვისტო:
  • FDA-მ Zelboraf და მისი თანმხლები დიაგნოსტიკური ტესტი Companion Diagnostic Test შორსწასული კანის კიბოსთვის დაამტკიცა.
• 2011 წლის 11 მაისი:
  • აშშ-სა და ევროპაში შორსწასული კანის კიბოს სამკურნალო Zelboraf-ზე (vemurafenib) ახალი წამლის განაცხადი შევიდა.

რეგისტრაცია თურქეთში

თურქეთში Zelboraf-ის რეგისტრირებული გამოყენების შემთხვევები / თერაპიული ჩვენებებია:

თერაპიული ჩვენებები

Zelboraf ნაჩვენებია ცალკე ან cobimetinib-თან ერთად პროგრესირებამდე იმ მორეციდივე ან მეტასტაზური BRAF V600 მუტაცია-დადებითი ავთვისებიანი მელანომის პაციენტებში, რომლებსაც ადრე RAF გზის ინჰიბიტორი არ მიუღიათ, ECOG 0 ან 1 აქვთ, ადგილობრივი მკურნალობის შემდეგ პროგრესირება აღენიშნებათ და ადგილობრივი მკურნალობის გამეორება შეუძლებელია. 

პროგრესირების შემდეგ ცალკე ან სხვა მკურნალობებთან კომბინაციაში გამოყენება არ შეიძლება.

ანაზღაურდება თუ არა Zelboraf?

თურქეთის SGK Zelboraf-ს ანაზღაურებს ცალკე ან cobimetinib-თან ერთად პროგრესირებამდე გამოყენების პირობით იმ მორეციდივე ან მეტასტაზური BRAF V600 მუტაცია-დადებითი ავთვისებიანი მელანომის პაციენტებში, რომლებსაც ადრე RAF გზის ინჰიბიტორი არ მიუღიათ, ECOG 0 ან 1 აქვთ, ადგილობრივი მკურნალობის შემდეგ პროგრესირება აღენიშნებათ და მისი გამეორება შეუძლებელია.

ფასი: 2025 წლის აგვისტოს მონაცემებით Zelboraf 240mg ტაბლეტის სააფთიაქო გასაყიდი ფასია 27295,25 ₺.

რა სტატუსი აქვს Zelboraf-ს TİTCK-ის დამატებითი ნებართვის გარეშე გამოსაყენებელი არარეგისტრირებული ჩვენებების სიაში?

IV სტადიის ავთვისებიანი მელანომა: BRAF V600 მუტაციის მქონე დაავადებაში შესაფერისია 1. ხაზში.

რეზისტენტობის მექანიზმი

Zelboraf BRAF-V600 მუტაციის მქონე უჯრედებში ეფექტიანია, თუმცა კიბოს უჯრედებს დროთა განმავლობაში რეზისტენტობა შეიძლება განუვითარდეს. მექანიზმებია:

• NRAS მუტაციების არსებობა:
  • კიბოს უჯრედებში NRAS მუტაციებმა შეიძლება MAPK ალტერნატიული გზებით ხელახლა გაააქტიუროს და BRAF ინჰიბიტორების ეფექტი შეამციროს.
• MEK1 და MEK2 მუტაციები:
  • MAPK გზის MEK1 და MEK2 გენების მუტაციები ჭარბ აქტივაციას იწვევს, BRAF ინჰიბირებას არაეფექტიანს ხდის და უჯრედის ზრდას აგრძელებს.
• MAPK გზის პირდაპირი აქტივაცია:
  • MAP2K1 (MEK1) და MAP2K2 (MEK2) მუტაციებმა შეიძლება MAPK RAF-ისგან დამოუკიდებლად გაააქტიუროს. პრეპარატის სამიზნე გზის გვერდის ავლით კიბოს უჯრედს ზრდის გაგრძელება შეუძლია.
• ალტერნატიული სასიგნალო გზების აქტივაცია:
  • უჯრედებს c-Met-ის, FGFR-ის, EGFR-ისა და PI3K/Akt-ის მსგავსი გზების ჩართვით წამლის მოქმედებისგან თავის არიდება შეუძლია. ეს გზები ზრდასა და გადარჩენას უწყობს ხელს.
• Ras/Raf გზების ხელახალი აქტივაცია:
  • KRAS, NRAS და BRAF გენების დამატებით მუტაციებს Ras/Raf გზის ხელახალი აქტივაცია და ეფექტიანობის შემცირება შეუძლია.
• BRAF გენის ამპლიფიკაცია:
  • კიბოს უჯრედები BRAF-ის ასლების რაოდენობის გაზრდით (ამპლიფიკაციით) სამიზნე ცილის რაოდენობას ზრდის. ჭარბი ცილა Zelboraf-ის მოქმედებას ზღუდავს.
• სიმსივნის სუპრესორი გენების დაკარგვა:
  • სტრომული ანტიგენი 2-ის (STAG2) და STAG3-ის მსგავსი სუპრესორი გენების დაკარგვა უკონტროლო ზრდასა და რეზისტენტობას უწყობს ხელს.

ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

• შეწოვა
  • პერორალური ბიოშეღწევადობა დაახლოებით 58%-ია.
  • შეწოვა სწრაფია და საკვებმა შეიძლება იმოქმედოს. ცხიმიანმა საკვებმა შეიძლება სისტემური ექსპოზიცია გაზარდოს, თუმცა ტერმინალურ ნახევარდაშლაზე არ მოქმედებს.
  • პლაზმაში წონასწორული მდგომარეობა 15-22 დღეში მიიღწევა.
    
    
• განაწილება
  • Vemurafenib პლაზმის ცილებს 99%-ზე მეტად უკავშირდება.
  • სისხლში წონასწორული დონის მიღწევას 2-3 კვირა სჭირდება.
    
    
• მეტაბოლიზმი
  • ღვიძლში CYP3A4 მიკროსომული ფერმენტებით მეტაბოლიზდება.
  • ჰეპატობილიარული გზით განავალში გამოიყოფა (94%). თირკმლისმიერი ელიმინაცია უმნიშვნელოა და საერთო გამოყოფის მხოლოდ 1%-ს შეადგენს.
  • ტერმინალური ნახევარდაშლის პერიოდი დაახლოებით 57 საათია.
    
    
• დოზებს შორის ინტერვალი
  • რეკომენდებული დოზა: 960 mg დღეში ორჯერ (პერორალურად).
  • მკურნალობა და დოზა კლინიკური მდგომარეობისა და ამტანობის მიხედვით შეიძლება შეიცვალოს.

წამლებთან ურთიერთქმედება

• ტოქსიკურობის ზრდა:
  • CYP3A4 ინჰიბიტორებმა (მაგალითად კეტოკონაზოლმა, ერითრომიცინმა) შეიძლება vemurafenib-ის მეტაბოლიზმი შეამციროს და ტოქსიკურობის რისკი გაზარდოს.
• ეფექტიანობის შემცირება:
  • CYP3A4 ინდუქტორებმა (მაგალითად რიფამპინმა, კარბამაზეპინმა, კრაზანამ — St. John’s Wort) შეიძლება მეტაბოლიზმი დააჩქაროს და ეფექტიანობა შეამციროს.

გასათვალისწინებელი მდგომარეობები 

• კანის გასინჯვა:
  • კანის ბრტყელუჯრედოვანი კიბოს სიხშირის მატების გათვალისწინებით კანი მკურნალობის დასაწყისში და შემდეგ ყოველ 2 თვეში უნდა გაისინჯოს.
• მძიმე დერმატოლოგიური რეაქციები:
  • სტივენს–ჯონსონის სინდრომის ან ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზის მსგავსი მძიმე კანის რეაქციისას მკურნალობა უნდა შეწყდეს.
• ფოტომგრძნობელობა:
  • მკურნალობისას პაციენტებმა მზის ზემოქმედებას თავი უნდა აარიდონ.
• თვალის რეაქციები:
  • შეიძლება უვეიტი, ირიტი ან ბადურის ვენის დახშობა გამოვლინდეს.
• BRAF ტესტი:
  • BRAF-V600E მუტაცია FDA-ის მიერ დამტკიცებული ტესტით უნდა დადასტურდეს. ეს აუცილებელია Zelboraf-ისთვის შესაფერისი პაციენტების განსასაზღვრად.
• ღვიძლისა და თირკმლის უკმარისობა:
  • ღვიძლისა და/ან თირკმლის მსუბუქი თუ საშუალო უკმარისობისას დოზის კორექცია საჭირო არ არის. მძიმე უკმარისობისას სიფრთხილეა საჭირო.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება:
  • Zelboraf ორსულობის D კატეგორიას ეკუთვნის. ორსულობისას გამოყენება არ არის რეკომენდებული. არც ძუძუთი კვებისას უნდა გამოიყენონ.
• მონიტორინგი:
  • ელექტროლიტები და QT ინტერვალი რეგულარულად უნდა შემოწმდეს. QTc >500 ms-ისას მკურნალობა უნდა შეწყდეს.
• წამლებთან ურთიერთქმედება:
  • CYP3A4 ინჰიბიტორებსა და ინდუქტორებთან სიფრთხილეა საჭირო, რადგან Zelboraf-ის ეფექტიანობასა და ტოქსიკურობაზე შეიძლება იმოქმედოს.

გვერდითი ეფექტები 

• კანის ტოქსიკურობა:
  • კანის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა და კერატოაკანთომა (შეიძლება მკურნალობის დაწყებიდან 7-8 კვირაში განვითარდეს).
• კანის რეაქციები:
  • სტივენს–ჯონსონის სინდრომისა და ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზის მსგავსი მძიმე დერმატოლოგიური რეაქციები.
• გულის ტოქსიკურობა:
  • QTc-ის გახანგრძლივება.
• ღვიძლი:
  • შრატის ბილირუბინისა და ALT/AST-ის მატება.
• ფოტომგრძნობელობა:
  • მზის სინათლისადმი მგრძნობელობა.
• თვალის რეაქციები:
  • უვეიტი, ირიტი, ფოტოფობია და ბადურის ვენის დახშობა.
• დაღლილობა:
  • აღწერილია მკურნალობის ხშირ გვერდით ეფექტად.