Zelboraf (ومورافنیب) چیست؟ تأیید FDA، مجوز ترکیه و وضعیت پوشش بیمه‌ای

• تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 17 اوت 2011)
• نام تجاری روی بسته: Zelboraf
• نام ماده مؤثره: ومورافنیب
• روش تجویز: خوراکی، به شکل قرص
• گروه دارویی: مهارکننده انتقال پیام، مهارکننده BRAF
• دسته: عامل هدفمند
• تولیدکننده: Genentech-Roche
• توزیع در ترکیه: Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi
• سرطان‌های دارای تأیید:
  • ملانوم پیشرفته یا متاستاتیک:
    • FDA آن را برای بیماران با جهش مثبت BRAF-V600E تأیید کرده است.
  • بیماری اردهایم–چستر (ECD):
    • FDA آن را برای بیماران با جهش مثبت BRAF-V600 تأیید کرده است.

Zelboraf چیست؟

Zelboraf (ومورافنیب)، یک مهارکننده خوراکی BRAF است که برای درمان سرطان‌های دارای جهش BRAF-V600، مانند ملانوم پیشرفته یا متاستاتیک و بیماری اردهایم–چستر به کار می‌رود. این دارو به‌ویژه با هدف کند کردن پیشرفت سرطان و مهار رشد تومور در سلول‌های توموری دارای جهش مثبت BRAF تجویز می‌شود.

مهارکننده BRAF چیست؟

مهارکننده‌های BRAF داروهایی هستند که پروتئین BRAF فعال در مسیر MAPK (پروتئین کیناز فعال‌شونده با میتوژن) را هدف می‌گیرند. BRAF کینازی است که در رشد و بقای سلول نقش مهمی دارد. جهش V600E در ژن BRAF، پروتئین BRAF را به‌طور مداوم فعال می‌کند و باعث تقسیم کنترل‌نشده سلول‌ها می‌شود. مهارکننده‌های BRAF با متوقف کردن این فعالیت غیرطبیعی، از رشد سلول‌های سرطانی جلوگیری می‌کنند.

سازوکار اثر چگونه است؟

ومورافنیب (Zelboraf)، مهارکننده‌ای با مولکول کوچک است که کیناز سرین–ترئونین BRAF را هدف می‌گیرد و به‌ویژه با سازوکارهای زیر عمل می‌کند:

• مهار BRAF جهش‌یافته (V600E):
  • با مهار فعالیت کیناز BRAF دارای جهش، مسیر پیام‌رسانی MAPK را مسدود می‌کند.
  • به این ترتیب، تکثیر سلولی متوقف و رشد تومور مهار می‌شود.
• بی‌اثری بر BRAF نوع وحشی:
  • بر BRAF نوع وحشی (طبیعی) اثری ندارد و در نتیجه، آسیب به سلول‌های طبیعی را به حداقل می‌رساند.
• اختصاصیت برای هدف:
  • با هدف گرفتن فقط سلول‌های دارای جهش، عوارض جانبی در سلول‌های سالم را کاهش می‌دهد.
• مهار عوامل رشد تومور:
  • در سلول‌های دارای جهش BRAF-V600، با مهار عوامل رشد و پیام‌رسانی سلولی، پیشرفت تومور را کند می‌کند.

تاریخچه تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)

• 6 نوامبر 2017:
  • FDA، Zelboraf (ومورافنیب) را برای بیماری اردهایم–چستر دارای جهش BRAF V600 تأیید کرد.
• 17 اوت 2011:
  • FDA، Zelboraf را برای سرطان پیشرفته پوست و آزمون تشخیصی همراه آن، یعنی Companion Diagnostic Test، تأیید کرد.
• 11 مه 2011:
  • در آمریکا و اروپا، درخواست داروی جدید برای Zelboraf (ومورافنیب) جهت درمان سرطان پیشرفته پوست ارائه شد.

مجوز ترکیه

موارد دارای مجوز جمهوری ترکیه / اندیکاسیون‌های درمانی Zelboraf در ترکیه به شرح زیر بیان شده‌اند:

اندیکاسیون‌های درمانی

Zelboraf در بیماران ملانوم بدخیم عودکرده یا متاستاتیک با جهش مثبت BRAF V600 که قبلاً هیچ مهارکننده مسیر RAF دریافت نکرده‌اند، نمره عملکرد ECOG آنان 0 یا 1 است، پس از درمان‌های موضعی دچار پیشرفت شده‌اند و امکان تکرار درمان موضعی وجود ندارد، به‌صورت تک‌دارویی یا همراه با کوبیمتینیب تا زمان پیشرفت بیماری اندیکاسیون دارد. 

پس از پیشرفت بیماری، نباید به‌صورت تک‌دارویی یا در ترکیب با درمان‌های دیگر استفاده شود.

آیا Zelboraf پوشش بیمه‌ای دارد؟

Zelboraf در بیماران ملانوم بدخیم عودکرده یا متاستاتیک با جهش مثبت BRAF V600 که قبلاً هیچ مهارکننده مسیر RAF دریافت نکرده‌اند، نمره عملکرد ECOG آنان 0 یا 1 است، پس از درمان‌های موضعی دچار پیشرفت شده‌اند و امکان تکرار درمان موضعی وجود ندارد، به شرط مصرف تک‌دارویی یا همراه با کوبیمتینیب تا زمان پیشرفت بیماری، تحت پوشش سازمان تأمین اجتماعی ترکیه (SGK) قرار می‌گیرد.

قیمت: تا اوت 2025، قیمت فروش داروخانه‌ای قرص Zelboraf 240mg: مبلغ 27295,25 ₺

وضعیت Zelboraf در فهرست داروهای قابل استفاده خارج از اندیکاسیون، بدون تأیید اضافی TİTCK ترکیه، چیست؟

ملانوم بدخیم مرحله IV: در بیماری دارای جهش BRAF V600، مصرف در خط 1 مناسب است.

سازوکار مقاومت

اگرچه Zelboraf در سلول‌های دارای جهش BRAF-V600 مؤثر است، سلول‌های سرطانی ممکن است به‌مرور به دارو مقاوم شوند. این مقاومت با سازوکارهای زیر پدید می‌آید:

• وجود جهش‌های NRAS:
  • جهش‌های ژن NRAS در سلول‌های سرطانی ممکن است مسیر MAPK را از راه‌های جایگزین دوباره فعال کنند. این وضعیت، اثر مهارکننده‌های BRAF را کاهش می‌دهد.
• جهش‌های MEK1 و MEK2:
  • جهش‌های ژن‌های MEK1 و MEK2 در مسیر پیام‌رسانی MAPK باعث بیش‌فعالی این مسیر می‌شوند. این وضعیت مهار BRAF را بی‌اثر می‌کند و رشد سلولی را ادامه می‌دهد.
• فعال شدن مستقیم مسیر MAPK:
  • جهش‌های ژن‌های MAP2K1 (MEK1) و MAP2K2 (MEK2) می‌توانند مسیر MAPK را مستقل از پروتئین RAF فعال کنند. این وضعیت با دور زدن مسیر هدف دارو، امکان رشد سلول سرطانی را فراهم می‌کند.
• فعال شدن مسیرهای جایگزین پیام‌رسانی:
  • سلول‌ها می‌توانند با فعال کردن دیگر مسیرهای پیام‌رسانی مانند c-Met، FGFR، EGFR و PI3K/Akt از درمان دارویی بگریزند. این مسیرها از رشد و بقای سلول سرطانی حمایت می‌کنند.
• فعال شدن مجدد مسیرهای پیام‌رسانی Ras/Raf:
  • جهش‌های اضافی در ژن‌های KRAS، NRAS و BRAF می‌توانند مسیر پیام‌رسانی Ras/Raf را دوباره فعال و اثربخشی دارو را کم کنند.
• افزایش تعداد نسخه‌های ژن BRAF:
  • سلول‌های سرطانی با افزایش تعداد نسخه‌های ژن BRAF (آمپلیفیکاسیون)، مقدار پروتئین هدف دارو را بالا می‌برند. فراوانی بیش‌ازحد پروتئین در این وضعیت، اثر Zelboraf را محدود می‌کند.
• از دست رفتن ژن‌های سرکوبگر تومور:
  • از دست رفتن ژن‌های سرکوبگر تومور مانند آنتی‌ژن استرومایی 2 (STAG2) و STAG3، به رشد کنترل‌نشده سلول‌های سرطانی و ایجاد مقاومت به درمان کمک می‌کند.

فارماکوکینتیک؛ ویژگی‌ها

• جذب
  • فراهمی زیستی خوراکی حدود 58% است.
  • جذب سریع است و ممکن است تحت تأثیر غذا قرار گیرد. غذاهای پرچرب می‌توانند مواجهه سیستمیک با دارو را افزایش دهند، اما اثری بر نیمه‌عمر نهایی ندارند.
  • در مدت 15-22 روز، غلظت پلاسمایی به حالت پایدار می‌رسد.
    
    
• توزیع
  • اتصال ومورافنیب به پروتئین‌های پلاسما بیش از 99% است.
  • رسیدن به سطح خونی حالت پایدار، 2-3 هفته زمان می‌برد.
    
    
• متابولیسم
  • در کبد توسط آنزیم‌های میکروزومی CYP3A4 متابولیزه می‌شود.
  • از مسیر کبدی‌صفراوی، در مدفوع (94%) دفع می‌شود. حذف کلیوی ناچیز است و تنها 1% کل دفع را تشکیل می‌دهد.
  • نیمه‌عمر نهایی حدود 57 ساعت است.
    
    
• فاصله دوزها
  • دوز توصیه‌شده: 960 mg خوراکی، دو بار در روز.
  • مدت درمان و دوز ممکن است بر اساس وضعیت بالینی و تحمل بیمار تنظیم شود.

تداخل‌های دارویی

• افزایش سمیت:
  • مهارکننده‌های CYP3A4 (مانند کتوکونازول و اریترومایسین) می‌توانند متابولیسم ومورافنیب را کاهش و خطر سمیت را افزایش دهند.
• کاهش اثربخشی:
  • القاکننده‌های CYP3A4 (مانند ریفامپین، کاربامازپین و گل راعی) می‌توانند با تسریع متابولیسم دارو، اثربخشی آن را کاهش دهند.

موارد نیازمند توجه 

• معاینه پوست:
  • با توجه به افزایش بروز سرطان سلول سنگفرشی پوست، معاینه پوستی باید در آغاز درمان و سپس هر 2 ماه در طول درمان انجام شود.
• واکنش‌های شدید پوستی:
  • اگر واکنش‌های پوستی شدید مانند سندرم استیونز–جانسون و نکرولیز سمی اپیدرم ایجاد شوند، درمان باید قطع شود.
• حساسیت به نور:
  • بیماران باید هنگام درمان از قرار گرفتن در معرض نور خورشید پرهیز کنند.
• واکنش‌های چشمی:
  • ممکن است عوارض چشمی مانند یووئیت، التهاب عنبیه و انسداد ورید شبکیه دیده شوند.
• آزمایش BRAF:
  • جهش BRAF-V600E باید با یک آزمون تأییدشده توسط FDA احراز شود. این تأیید برای تعیین بیمارانی که درمان Zelboraf دریافت خواهند کرد، لازم است.
• نارسایی کبد و کلیه:
  • در بیماران دارای نارسایی خفیف یا متوسط کبد و/یا کلیه، تنظیم دوز لازم نیست. اما در موارد نارسایی شدید باید احتیاط کرد.
• بارداری و شیردهی:
  • Zelboraf در رده بارداری D قرار دارد. مصرف در بارداری توصیه نمی‌شود و در دوران شیردهی نیز نباید مصرف شود.
• پایش:
  • سطح الکترولیت‌ها و فاصله QT باید به‌طور منظم پایش شود. در صورت QTc >500 ms، درمان باید قطع شود.
• تداخل‌های دارویی:
  • باید همراه با مهارکننده‌ها و القاکننده‌های CYP3A4 با احتیاط مصرف شود. این داروها می‌توانند بر اثربخشی و سمیت Zelboraf اثر بگذارند.

عوارض جانبی 

• سمیت پوستی:
  • کارسینوم سلول سنگفرشی پوست و کراتوآکانتوما (ممکن است طی 7-8 هفته از آغاز درمان ایجاد شوند).
• واکنش‌های پوستی:
  • واکنش‌های پوستی شدید مانند سندرم استیونز–جانسون و نکرولیز سمی اپیدرم.
• سمیت قلبی:
  • طولانی شدن QTc.
• کبد:
  • افزایش سطح سرمی بیلی‌روبین و ALT/AST.
• حساسیت به نور:
  • حساسیت به نور خورشید.
• واکنش‌های چشمی:
  • یووئیت، التهاب عنبیه، نورگریزی و انسداد ورید شبکیه.
• خستگی:
  • به‌عنوان عارضه‌ای شایع هنگام درمان گزارش شده است.