Ce este Zelboraf (vemurafenib)? Aprobarea FDA, autorizarea în Turcia și statutul rambursării

• Aprobat de FDA: da (data primei aprobări: 17 august 2011)
• Denumire pe ambalaj: Zelboraf
• Denumirea substanței active: Vemurafenib
• Mod de administrare: oral, sub formă de comprimate
• Clasă: inhibitor al transducției semnalului, inhibitor BRAF
• Categorie: agent țintit
• Producător: Genentech-Roche
• Distribuție în Turcia: Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi
• Cancere pentru care este aprobat:
  • Melanom avansat sau metastatic:
    • Este aprobat de FDA la pacienții cu mutație BRAF-V600E pozitivă.
  • Boala Erdheim-Chester (ECD):
    • Este aprobat de FDA la pacienții cu mutație BRAF-V600 pozitivă.

Ce este Zelboraf?

Zelboraf (vemurafenib) este un inhibitor BRAF oral utilizat în tratamentul cancerelor cu mutație BRAF-V600, precum melanomul avansat sau metastatic și boala Erdheim-Chester. Medicamentul urmărește încetinirea progresiei cancerului și inhibarea creșterii tumorale, mai ales în celulele tumorale cu mutație BRAF pozitivă.

Ce este un inhibitor BRAF?

Inhibitorii BRAF sunt medicamente care țintesc proteina BRAF din calea MAPK (protein kinaza activată de mitogeni). BRAF este o kinază cu rol important în creșterea și supraviețuirea celulară. Mutația V600E a genei BRAF menține proteina BRAF permanent activă, provocând diviziunea necontrolată a celulelor. Inhibitorii BRAF opresc această activitate anormală și împiedică dezvoltarea celulelor canceroase.

Cum acționează?

Vemurafenibul (Zelboraf) este un inhibitor cu moleculă mică ce țintește serin-treonin kinaza BRAF și acționează în special prin următoarele mecanisme:

• Inhibarea BRAF mutant (V600E):
  • Inhibă activitatea kinazei BRAF mutante și blochează calea de semnalizare MAPK.
  • Astfel, proliferarea celulară este oprită și creșterea tumorală este inhibată.
• Lipsa efectului asupra BRAF de tip sălbatic:
  • Nu acționează asupra BRAF de tip sălbatic (normal), ceea ce reduce la minimum afectarea celulelor normale.
• Specificitate pentru țintă:
  • Țintind numai celulele cu mutații, reduce efectele adverse asupra celulelor sănătoase.
• Inhibarea factorilor de creștere tumorală:
  • Încetinește progresia tumorii prin inhibarea factorilor de creștere și a semnalizării celulare în celulele cu mutație BRAF-V600.

Istoricul aprobării FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 6 noiembrie 2017:
  • FDA a aprobat Zelboraf (vemurafenib) pentru boala Erdheim-Chester cu mutație BRAF V600.
• 17 august 2011:
  • FDA a aprobat Zelboraf pentru cancerul cutanat avansat și testul diagnostic asociat, Companion Diagnostic Test.
• 11 mai 2011:
  • A fost depusă în Statele Unite ale Americii și în Europa o cerere de autorizare a unui medicament nou pentru Zelboraf (vemurafenib), destinat tratamentului cancerului cutanat avansat.

Autorizarea în Turcia

Situațiile în care Zelboraf este autorizat în Turcia / indicațiile terapeutice sunt prezentate astfel:

Indicații terapeutice

Zelboraf este indicat până la progresie, ca monoterapie sau în combinație cu cobimetinib, la pacienții cu melanom malign recidivat sau metastatic, cu mutație BRAF V600 pozitivă, care nu au utilizat anterior niciun inhibitor al căii RAF, au scor ECOG 0 sau 1, au prezentat progresie după tratamente locale și la care acestea nu mai pot fi repetate. 

După progresie nu poate fi utilizat ca monoterapie sau în combinație cu alte tratamente.

Zelboraf este rambursat?

Zelboraf este rambursat de SGK din Turcia, cu condiția utilizării până la progresie, ca monoterapie sau în combinație cu cobimetinib, la pacienții cu melanom malign recidivat sau metastatic, cu mutație BRAF V600 pozitivă, fără utilizare anterioară a vreunui inhibitor al căii RAF, cu scor ECOG 0 sau 1, care au prezentat progresie după tratamente locale ce nu mai pot fi repetate.

Preț: în august 2025, prețul de vânzare în farmacie pentru Zelboraf 240mg comprimate: 27.295,25 ₺

Care este situația Zelboraf pe lista medicamentelor utilizabile în afara indicațiilor fără aprobare suplimentară TİTCK?

Melanom malign în stadiul IV: utilizarea în linia 1 este adecvată în boala cu mutație BRAF V600.

Mecanism de rezistență

Deși Zelboraf este eficace în celulele cu mutație BRAF-V600, celulele canceroase pot dezvolta în timp rezistență la medicament. Aceasta apare prin următoarele mecanisme:

• Prezența mutațiilor NRAS:
  • Mutațiile genei NRAS din celulele canceroase pot reactiva calea MAPK prin mecanisme alternative. Aceasta reduce efectul inhibitorilor BRAF.
• Mutații MEK1 și MEK2:
  • Mutațiile genelor MEK1 și MEK2 din calea de semnalizare MAPK pot produce hiperactivarea acesteia. Inhibarea BRAF devine astfel ineficace, iar creșterea celulară continuă.
• Activarea directă a căii MAPK:
  • Mutațiile genelor MAP2K1 (MEK1) și MAP2K2 (MEK2) pot activa calea MAPK independent de proteina RAF. Aceasta permite creșterea celulei canceroase prin ocolirea căii țintite de medicament.
• Activarea căilor alternative de semnalizare:
  • Celulele pot evita tratamentul medicamentos prin activarea altor căi, precum c-Met, FGFR, EGFR și PI3K/Akt. Aceste căi susțin creșterea și supraviețuirea celulei canceroase.
• Reactivarea căilor de semnalizare Ras/Raf:
  • Mutațiile suplimentare ale genelor KRAS, NRAS și BRAF pot reactiva calea Ras/Raf și pot reduce eficacitatea medicamentului.
• Amplificarea genei BRAF:
  • Celulele canceroase cresc numărul de copii ale genei BRAF (amplificare), mărind cantitatea proteinei țintite de medicament. Excesul de proteină limitează astfel efectul Zelboraf.
• Pierderea genelor supresoare tumorale:
  • Pierderea genelor supresoare tumorale, precum antigenul stromal 2 (STAG2) și STAG3, contribuie la creșterea necontrolată a celulelor canceroase și determină rezistență la tratament.

Proprietăți farmacocinetice

• Absorbție
  • Biodisponibilitatea orală este de aproximativ 58%.
  • Absorbția este rapidă și poate fi influențată de alimente. Mesele bogate în grăsimi pot crește expunerea sistemică la medicament, dar nu influențează timpul terminal de înjumătățire.
  • Starea de echilibru plasmatic se atinge în 15-22 de zile.
    
    
• Distribuție
  • Vemurafenibul se leagă de proteinele plasmatice în proporție de peste 99%.
  • Atingerea concentrațiilor sanguine de echilibru durează 2-3 săptămâni.
    
    
• Metabolizare
  • Este metabolizat în ficat de enzimele microzomale CYP3A4.
  • Este eliminat prin fecale, pe cale hepatobiliară (94%). Eliminarea renală este nesemnificativă și reprezintă numai 1% din excreția totală.
  • Timpul terminal de înjumătățire este de aproximativ 57 de ore.
    
    
• Interval de dozare
  • Doza recomandată: 960 mg de două ori pe zi (oral).
  • Durata tratamentului și doza pot fi ajustate în funcție de starea clinică și toleranța pacientului.

Interacțiuni medicamentoase

• Creșterea toxicității:
  • Inhibitorii CYP3A4 (precum ketoconazolul și eritromicina) pot reduce metabolizarea vemurafenibului și crește riscul de toxicitate.
• Reducerea eficacității:
  • Inductorii CYP3A4 (precum rifampicina, carbamazepina și sunătoarea) pot accelera metabolizarea medicamentului și reduce eficacitatea.

Situații care necesită atenție 

• Examinări cutanate:
  • Având în vedere creșterea incidenței carcinomului cutanat scuamos, trebuie efectuată o examinare cutanată la începutul tratamentului și apoi la fiecare 2 luni pe durata acestuia.
• Reacții dermatologice severe:
  • Tratamentul trebuie oprit dacă apar reacții dermatologice grave, precum sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică.
• Fotosensibilitate:
  • Pacienții trebuie să evite expunerea la soare în timpul tratamentului.
• Reacții oculare:
  • Pot apărea efecte adverse oftalmologice precum uveită, irită și ocluzia venei retiniene.
• Testarea BRAF:
  • Mutația BRAF-V600E trebuie confirmată printr-un test aprobat de FDA. Confirmarea este necesară pentru a stabili care pacienți vor primi tratament cu Zelboraf.
• Insuficiență hepatică și renală:
  • Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică și/sau renală ușoară ori moderată. Totuși, în insuficiența severă este necesară prudență.
• Sarcină și alăptare:
  • Zelboraf se încadrează în categoria D de risc în sarcină. Utilizarea în timpul sarcinii nu este recomandată. Nu trebuie utilizat nici în timpul alăptării.
• Monitorizare:
  • Nivelurile electroliților și intervalul QT trebuie monitorizate regulat. Tratamentul trebuie oprit dacă QTc >500 ms.
• Interacțiuni medicamentoase:
  • Trebuie utilizat cu prudență împreună cu inhibitori și inductori CYP3A4. Aceste medicamente pot influența eficacitatea și toxicitatea Zelboraf.

Efecte adverse 

• Toxicitate cutanată:
  • Carcinom cutanat scuamos și keratoacantom (pot apărea în 7-8 săptămâni de la începerea tratamentului).
• Reacții cutanate:
  • Reacții dermatologice severe, precum sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică.
• Toxicitate cardiacă:
  • Prelungirea QTc.
• Ficat:
  • Creșterea bilirubinei serice și a nivelurilor ALT/AST.
• Fotosensibilitate:
  • Sensibilitate la lumina soarelui.
• Reacții oculare:
  • Uveită, irită, fotofobie și ocluzia venei retiniene.
• Oboseală:
  • A fost raportată ca efect advers frecvent în timpul tratamentului.