ما هيدروكلوريد إيرينوتيكان (Campto)؟ موافقة FDA والترخيص في تركيا وحالة التعويض

• موافقة FDA: نعم (تاريخ أول موافقة: 1996)
• الاسم التجاري: Campto (أيضًا: Camptosar، حقن هيدروكلوريد إيرينوتيكان)
  
• المادة الفعالة: هيدروكلوريد إيرينوتيكان
  
• طريقة الإعطاء: الحقن الوريدي (IV)
  
• الفئة: عامل علاج كيميائي / مثبط التوبويزوميراز I
  
• التصنيف: مضاد للأورام (دواء سام للخلايا)
  
• الشركة المصنعة: Pfizer ‏(Campto)، وتوجد شركات أخرى مصنعة للبدائل الجنيسة
• توافره في تركيا: متوافر، ومدرج في قائمة تعويض SGK
• السرطانات المعتمد لها: سرطان القولون والمستقيم النقيلي، سرطان عنق الرحم (في العلاج المركب)، سرطان الرئة غير صغير الخلايا

ما هيدروكلوريد إيرينوتيكان؟ وكيف تعمل آليته؟

هيدروكلوريد إيرينوتيكان دواء علاج كيميائي يُستخدم لعلاج أورام صلبة مختلفة، وخصوصًا سرطان القولون والمستقيم النقيلي. وهو مشتق من مركب طبيعي يدعى كامبتوثيسين، ومشتق شبه اصطناعي مُصنّع. ويُعطى سريريًا عادة بالحقن الوريدي.

يستهدف هذا الدواء تصنيع DNA فيمنع تكاثر الخلايا الورمية. ويُعطى منفردًا أو غالبًا مع عوامل علاج كيميائي أخرى مثل 5-فلورويوراسيل وحمض الفولينيك.

كيف تعمل آليته؟

• يتحول إيرينوتيكان في الجسم إلى شكله الفعال، وهو المستقلب SN-38. ويثبط SN-38 إنزيم التوبويزوميراز I، الذي يؤدي دورًا حاسمًا أثناء انقسام الخلية.
• يساعد التوبويزوميراز I الخلية على تنظيم تضاعف DNA ونسخه بإحداث قطوع مؤقتة في بنيته فائقة الالتفاف. ويمنع إيرينوتيكان هذا الإنزيم من إصلاح القطوع المؤقتة في DNA. ونتيجة لذلك تتكون كسور في سلاسله، فتسبب أضرارًا لا تستطيع الخلية إصلاحها. وتُزال الخلايا المتضررة بالاستماتة (موت الخلايا المبرمج).
• رغم أن هذا التأثير أوضح خصوصًا في الخلايا الورمية سريعة الانقسام، فقد يسبب تأثيرات سامة في الخلايا الطبيعية أيضًا. لذلك تُعد التعديلات الدقيقة للجرعة ومتابعة المريض مهمة أثناء علاج إيرينوتيكان.

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

• 14 يونيو 1996: وافقت FDA على Camptosar الذي تنتجه Pfizer (حقن هيدروكلوريد إيرينوتيكان) لعلاج سرطان القولون والمستقيم النقيلي.
• 22 أكتوبر 1998: وسعت FDA استخدام Camptosar، ووافقت على إيرينوتيكان علاجًا من الخط الأول لمرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي الذين لم يتلقوا علاجًا سابقًا.
• 22 أكتوبر 2015: وافقت FDA على Onivyde الذي تنتجه Ipsen Biopharmaceuticals، بالاشتراك مع 5-فلورويوراسيل ولوكوڤورين لدى مرضى السرطان الغدي البنكرياسي النقيلي المتقدم بعد علاج قائم على جيمسيتابين.
• 13 فبراير 2024: وافقت FDA على استخدام Onivyde مع أوكساليبلاتين و5-فلورويوراسيل ولوكوڤورين علاجًا من الخط الأول لمرضى السرطان الغدي البنكرياسي النقيلي. واستندت الموافقة إلى نتائج تجربة سريرية من الطور III باسم NAPOLI 3.

الترخيص في تركيا

تُذكر الحالات / الاستطبابات العلاجية المرخصة لهيدروكلوريد إيرينوتيكان في بلدنا من جمهورية تركيا كما يأتي:

الاستطبابات العلاجية

• في علاج سرطان القولون والمستقيم المتقدم: مع 5-FU وحمض الفولينيك لدى المرضى الذين لم يتلقوا علاجًا كيميائيًا سابقًا للمرض المتقدم.
• يُستخدم عاملًا منفردًا لدى المرضى الذين لم يستجيبوا لنظم علاج تحتوي على 5-FU.
• في علاج الخط 2. لمرضى سرطان الرئة صغير الخلايا الناكس أو المقاوم للعلاج،
• يُستخدم دواءً منفردًا أو في نظم مركبة في الخط 2. لدى مرضى سرطان الرئة صغير الخلايا الناكس أو المقاوم للعلاج بعد العلاج الكيميائي من الخط الأول.

هل يُعوّض هيدروكلوريد إيرينوتيكان؟

تركز الاستخدامات المرخصة لإيرينوتيكان في تركيا خصوصًا على علاج سرطان القولون والمستقيم المتقدم وسرطان الرئة صغير الخلايا. أما استخدام متغيرات أخرى مثل المستحضرات الليبوسومية فلم يُرخص بعد في تركيا.

السعر: Campto 100 mg قارورة 1064.7 TL، وCampto 40 mg قارورة بسعر 454.58 TL.

آلية المقاومة

• إيرينوتيكان عامل علاج كيميائي قوي يعطل تصنيع DNA في الخلية. لكن بعض الخلايا الورمية قد تطور مقاومة له بمرور الوقت. وتنشأ هذه المقاومة من تغيرات بيولوجية مختلفة تحدث على المستوى الخلوي. وتشمل آليات مقاومة إيرينوتيكان الرئيسية ما يأتي:
• اختلال التحول إلى الشكل الفعال للدواء (المقاومة الاستقلابية): يُظهر إيرينوتيكان تأثيره بتحويل إنزيمات الكبد له إلى الشكل الفعال SN-38 في الجسم. وإذا تباطأ هذا التحول أو لم يتكون ما يكفي من SN-38، تقل فاعلية الدواء. وترتبط هذه الحالة عادة بانخفاض نشاط إنزيم كربوكسيل إستيراز في الكبد.
• زيادة طرح الدواء (مضخات التدفق إلى الخارج): تبدأ بعض الخلايا الورمية بإنتاج كميات كبيرة من البروتينات الناقلة التي تطرح إيرينوتيكان وSN-38 خارج الخلية (خصوصًا ABCB1 / P-gp وABCG2). وبفعلها لا يتراكم الدواء بمستوى كافٍ داخل الخلية، ويقل تأثيره.
• انخفاض حساسية التوبويزوميراز I: قد تصعّب الطفرات البنيوية في إنزيم التوبويزوميراز I، المستهدف بإيرينوتيكان، ارتباط الدواء بالإنزيم. وقد يبقى الإنزيم قادرًا على أداء وظيفته لكنه يصبح غير قابل للحصر بإيرينوتيكان، فتواصل الخلية الورمية التكاثر دون تأثر.
• زيادة القدرة على إصلاح أذية DNA: يسبب علاج إيرينوتيكان كسورًا في DNA. وقد تعزز بعض الخلايا الورمية آليات إصلاح DNA لديها (خصوصًا مسارات مثل إعادة التركيب المتماثل) فتصلح هذه الأضرار سريعًا. وهكذا يقل تأثير إيرينوتيكان القاتل للخلايا.
• اختلال آليات الاستماتة (موت الخلايا): عندما يؤذي إيرينوتيكان DNA، تستشعر الخلية ذلك عادة وتدمر نفسها (الاستماتة). لكن قد تختل مسارات الاستماتة في بعض الخلايا الورمية (مثل طفرات p53)، فتواصل الخلية الحياة رغم الضرر.

الامتصاص

لأن إيرينوتيكان يُعطى عادة وريديًا، فإنه لا يمر بامتصاص الجهاز الهضمي ويدخل الدورة الدموية الجهازية مباشرة. وتكون إتاحته الحيوية مرتفعة بذلك. ويُلاحظ ارتفاع سريع في مستوياته البلازمية بعد الإعطاء بوقت قصير.

التوزع

لإيرينوتيكان قدرة على الانتشار في أنسجة الجسم وحجم توزع واسع. ويرتبط ببروتينات البلازما بدرجة متوسطة. وينتشر مستقلبه الفعال SN-38 في الأنسجة بصورة مشابهة، ويُظهر تأثيره المضاد للأورام بإحداث أذية DNA خصوصًا في الخلايا الورمية. ويمكن لكل من إيرينوتيكان وSN-38 البقاء فترات معينة في البلازما والأنسجة.

الاستقلاب

• يُستقلب إيرينوتيكان في الكبد وأنسجة أخرى بعدة أنظمة إنزيمية مختلفة. والمسارات الاستقلابية الرئيسية هي:
• بوساطة الإستيرازات: تحول إنزيمات كربوكسيل إستيراز إيرينوتيكان إلى مستقلب فعال يدعى SN-38. ويُظهر SN-38 تأثيره السام للخلايا بتثبيط إنزيم التوبويزوميراز I.
• الاقتران بالغلوكورونيد: يُقترن SN-38 بالغلوكورونيد بواسطة إنزيم UGT1A1 في الكبد فيتحول إلى مستقلب غير فعال هو غلوكورونيد SN-38. وقد تسبب المتغيرات الوراثية، خصوصًا الأليلات مثل UGT1A1*28 و*6، اختلافات استقلابية بين الأفراد.
• الاستقلاب التأكسدي: يحول إنزيم CYP3A4 إيرينوتيكان أيضًا إلى بعض المستقلبات غير الفعالة. وقد يتحول أحد هذه المستقلبات مجددًا بواسطة الإستيرازات إلى SN-38 الفعال. وقد يطيل ذلك التأثير الدوائي بصورة غير مباشرة.

نطاق الجرعات 

• سرطان القولون والمستقيم النقيلي (عادة مع 5-FU وحمض الفولينيك أو منفردًا)، النظام الأسبوعي: 125 mg/m² IV، مرة 1 أسبوعيًا، بتسريب 90 دقيقة، مدة 4 أسابيع ثم راحة 2 أسبوعين. كل أسبوعين (نظام FOLFIRI): ‏180 mg/m² IV، كل 14 يومًا، مع حمض الفولينيك و5-FU (من أكثر نظم الجرعات شيوعًا). العلاج المنفرد:350 mg/m² IV، كل 3 أسابيع.
• سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK): مع علاج كيميائي قائم على البلاتين: 60–65 mg/m² IV، في اليومين 1 و8، بدورة كل 3 أسابيع (مع سيسبلاتين مثلًا)
• سرطان عنق الرحم (مع البلاتين): 60 mg/m² IV، في اليومين 1 و8، بدورات 3 أسابيع (استُخدم في التجارب السريرية).
• سرطان البنكرياس (تجريبي أو الخط 2.: إيرينوتيكان المغلف بألبومين الجسيمات النانوية (الشكل الليبوسومي): 70–80 mg/m² IV، كل 2 أسبوعين (عادة مع 5-FU/LV)
• أورام الأطفال (جُرب بجرعات مختلفة في التجارب السريرية): الشكل الفموي أو IV:20–50 mg/m²/يوم، مدة 5 أيام، بفواصل 2–3 أسابيع (في حالات مثل الورم الأرومي العصبي والساركومة العضلية المخططة).

التداخلات الدوائية

• مثبطات CYP3A4 ومحفزاته: يُستقلب إيرينوتيكان في الكبد بإنزيم CYP3A4. لذلك قد تغير الأدوية المؤثرة فيه مستويات إيرينوتيكان، ومن ثم مستويات SN-38 (المستقلب الفعال). مثبطات CYP3A4 (يزداد خطر السمية مع زيادة SN-38): كيتوكونازول، إيتراكونازول، كلاريثروميسين، ريتونافير / أتازانافير / إندينافير (مثبطات بروتياز HIV)، عصير الجريب فروت.
• محفزات CYP3A4 (ينخفض SN-38 وقد تقل الفاعلية): فينيتوين، كاربامازيبين، ريفامبيسين، ديكساميثازون (بجرعات عالية)، St. John’s Wort (عشبة القديس يوحنا).
• تداخلات عبر إنزيم UGT1A1: يُعطل SN-38 بإنزيم UGT1A1. وقد تؤدي الأدوية المؤثرة في UGT1A1 إلى السمية بتغيير استقلاب SN-38. وقد يزيد أتازانافير (مثبط UGT1A1) مستوى SN-38 فيسبب قلة عدلات شديدة.
• المشاركة مع العوامل المضادة للأورام: 5-فلورويوراسيل (5-FU) وحمض الفولينيك؛ تُستخدم عادة في العلاج المركب (مثل بروتوكول FOLFIRI). وقد تزداد سميتها، وينبغي مراقبة الآثار الهضمية خصوصًا بدقة. بيفاسيزوماب: قد تزداد فاعلية إيرينوتيكان عند المشاركة، لكن ينبغي مراقبة مخاطر المضاعفات الخطيرة مثل انثقاب الجهاز الهضمي.
• لوبيراميد: يُستخدم لعلاج الإسهال المتأخر. لا يوجد تداخل، لكن يلزم ضبط دقيق للجرعة.
• مضادات التخثر (مثل وارفارين): تلزم متابعة دقيقة لاحتمال إحداث تغيرات في إنزيمات الكبد.
• الأدوية الكولينية: قد تظهر متلازمة كولينية حادة مرتبطة بتسريب إيرينوتيكان (تعرق وتقلصات البطن وزيادة اللعاب). ويُستخدم الأتروبين عادة للوقاية.

حالات تستلزم الانتباه

• ينبغي الانتباه للإسهال المتأخر. فقد يهدد الإسهال الذي يبدأ بعد 24 ساعة الحياة. ويلزم تناول سوائل كثيرة وعلاج مناسب للإسهال (مثل لوبيراميد).
• ينبغي مراقبة الإسهال المفاجئ والأعراض الكولينية التي تظهر أثناء التسريب. وقد تظهر أعراض مثل التعرق وتقلصات البطن وزيادة اللعاب. ويمكن إعطاء الأتروبين قبل العلاج عند الحاجة.
• قد يحدث كبت نقي العظم. ويشيع خصوصًا انخفاض خلايا الدم البيضاء (قلة العدلات). وينبغي المتابعة بتعداد دم منتظم، وتقديم علاج داعم عند الحاجة.
• ينبغي مراقبة وظائف الكبد بدقة. يُستقلب الدواء في الكبد؛ وينبغي فحص إنزيمات الكبد وقيم البيليروبين.
• قد يؤثر التركيب الوراثي في خطر السمية. وقد يزداد خطر الآثار الجانبية لدى المرضى ذوي متغيرات معينة في جين UGT1A1، وقد يلزم خفض الجرعة لديهم.
• يلزم تدخل عاجل عند ظهور حمى أو قشعريرة أو علامات عدوى. فخطر العدوى مرتفع بسبب تثبيط جهاز المناعة.
• قد تحدث مشكلات هضمية شديدة. وقد تظهر تقرحات فموية أو آلام بطن أو التهاب الجهاز الهضمي. ونادرًا ما تتطور حالات خطيرة مثل انثقاب الأمعاء.
• يجب عدم استخدامه أثناء الحمل. فقد يسبب تأثيرات ضارة في الجنين. ولا يُوصى باستخدامه لدى الأمهات المرضعات أيضًا.
• قد يكون المرضى الأكبر سنًا أكثر حساسية. وقد يكون تحمل المسنين للدواء أقل، وينبغي مراقبة الجرعة والآثار الجانبية عن كثب.
• ينبغي مراعاة استخدام أدوية متزامنة. فقد تتغير فاعلية إيرينوتيكان وآثاره الجانبية، خصوصًا عند مشاركته مع أدوية تؤثر في إنزيمات الكبد.
• ينبغي الحذر عند قيادة المركبات وتشغيل الآلات. فقد تؤثر أعراض مثل الدوار والتعب في الأنشطة اليومية.

الآثار الجانبية

• قلة العدلات (انخفاض خلايا الدم البيضاء) حتى %80
• الغثيان / القيء %50–70
• الإسهال المتأخر %60
• التعب / الوهن (الإنهاك) %40–50
• فقر الدم (الأنيميا) %30–40
• تقرحات الفم (التهاب الفم / التهاب الغشاء المخاطي) %20–30
• الثعلبة (تساقط الشعر) %10–30
• فقدان الشهية (القهم) %10–20
• الإسهال المبكر (مع المتلازمة الكولينية) %10–20
• ارتفاع إنزيمات الكبد (AST، ALT، البيليروبين) %10–20
• قلة العدلات الحموية %5–10
• العدوى %5–10
• طفح جلدي وحكة %1–5
• اختلالات الشوارد (نقص صوديوم الدم، نقص بوتاسيوم الدم) %1–5
• انخفاض ضغط الدم والدوار %1–3
• مرض الرئة الخلالي / مضاعفات رئوية <%1
• انثقاب الأمعاء / التهاب القولون الشديد <%1
• الفشل الكلوي (ثانوي للجفاف/الإنتان) <%1
• تفاعلات تأقية <%1