რა არის ირინოტეკანის ჰიდროქლორიდი (Campto)? FDA-ის დამტკიცება, რეგისტრაცია და ანაზღაურების მდგომარეობა თურქეთში

• FDA-ის დამტკიცება: დიახ (პირველი დამტკიცების წელი: 1996)
• სავაჭრო დასახელება: Campto (ასევე: Camptosar, irinotecan hydrochloride injection)
  
• მოქმედი ნივთიერება: ირინოტეკანის ჰიდროქლორიდი
  
• შეყვანის გზა: ინტრავენური ინექცია (IV)
  
• კლასი: ქიმიოთერაპიული საშუალება / ტოპოიზომერაზა I-ის ინჰიბიტორი
  
• კატეგორია: ანტინეოპლაზიური საშუალება (ციტოტოქსიკური პრეპარატი)
  
• მწარმოებელი: Pfizer (Campto); არსებობს სხვა გენერიკული პრეპარატების მწარმოებლებიც
• ხელმისაწვდომობა თურქეთში: ხელმისაწვდომია და შეტანილია SGK-ის ანაზღაურების სიაში
• დამტკიცებული გამოყენება კიბოს შემდეგი სახეობების დროს: მეტასტაზური კოლორექტალური კიბო, საშვილოსნოს ყელის კიბო (კომბინირებულ მკურნალობაში), ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო

რა არის ირინოტეკანის ჰიდროქლორიდი და როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

ირინოტეკანის ჰიდროქლორიდი ქიმიოთერაპიული პრეპარატია, რომელიც სხვადასხვა სოლიდური სიმსივნის, განსაკუთრებით კი მეტასტაზური კოლორექტალური კიბოს სამკურნალოდ გამოიყენება. ის მიღებულია ბუნებრივი ნაერთისგან, რომელსაც კამპტოთეცინი ეწოდება, და სინთეზირებული ნახევრად სინთეზური წარმოებულია. კლინიკურ პრაქტიკაში, ჩვეულებრივ, ინტრავენური ინექციით შეჰყავთ.

ეს პრეპარატი დნმ-ის სინთეზზე მოქმედებით სიმსივნური უჯრედების გამრავლებას აფერხებს. გამოიყენება ცალკე ან, ხშირად, სხვა ქიმიოთერაპიულ საშუალებებთან, მაგალითად 5-ფლუოროურაცილთან და ფოლინის მჟავასთან კომბინაციაში.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

• ორგანიზმში ირინოტეკანი აქტიურ ფორმად, SN-38 მეტაბოლიტად გარდაიქმნება. SN-38 აინჰიბირებს ტოპოიზომერაზა I-ს — ფერმენტს, რომელსაც უჯრედის გაყოფისას მნიშვნელოვანი როლი აქვს.
• ტოპოიზომერაზა I დროებით ჭრის დნმ-ის სუპერსპირალურ სტრუქტურას და ამით უჯრედს დნმ-ის რეპლიკაციისა და ტრანსკრიფციის რეგულირებაში ეხმარება. ირინოტეკანი ამ ფერმენტს დნმ-ში წარმოქმნილი დროებითი წყვეტების აღდგენის საშუალებას არ აძლევს. შედეგად დნმ-ის ჯაჭვის წყვეტები წარმოიქმნება, რაც უჯრედში აღუდგენელ დაზიანებას იწვევს. დაზიანებული უჯრედები აპოპტოზით, ანუ დაპროგრამებული უჯრედული სიკვდილით, ნადგურდება.
• ეს მოქმედება განსაკუთრებით გამოხატულია სწრაფად გამრავლებად სიმსივნურ უჯრედებში, თუმცა შეიძლება ნორმალურ უჯრედებზეც ტოქსიკურად იმოქმედოს. ამიტომ ირინოტეკანით მკურნალობისას მნიშვნელოვანია დოზის ფრთხილად შერჩევა და პაციენტზე დაკვირვება.

FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და მედიკამენტების ადმინისტრაციის) დამტკიცების ისტორია

• 14 ივნისი, 1996: FDA-მ Pfizer-ის წარმოების Camptosar (ირინოტეკანის ჰიდროქლორიდის ინექცია) მეტასტაზური კოლორექტალური კიბოს სამკურნალოდ დაამტკიცა.
• 22 ოქტომბერი, 1998: FDA-მ Camptosar-ის გამოყენება გააფართოვა და ირინოტეკანი მანამდე არანამკურნალებ მეტასტაზური კოლორექტალური კიბოს მქონე პაციენტებში პირველი ხაზის მკურნალობად დაამტკიცა.
• 22 ოქტომბერი, 2015: FDA-მ Ipsen Biopharmaceuticals-ის წარმოების Onivyde დაამტკიცა 5-ფლუოროურაცილთან და ლეიკოვორინთან კომბინაციაში მეტასტაზური პანკრეასის ადენოკარცინომის მქონე პაციენტებისთვის, რომელთა დაავადებაც გემციტაბინზე დაფუძნებული მკურნალობის შემდეგ პროგრესირებდა.
• 13 თებერვალი, 2024: FDA-მ Onivyde დაამტკიცა ოქსალიპლატინთან, 5-ფლუოროურაცილთან და ლეიკოვორინთან კომბინაციაში მეტასტაზური პანკრეასის ადენოკარცინომის მქონე პაციენტების პირველი ხაზის მკურნალობად. დამტკიცება ეფუძნებოდა NAPOLI 3 სახელწოდების III ფაზის კლინიკური კვლევის შედეგებს.

რეგისტრაცია თურქეთში

თურქეთის რესპუბლიკაში ირინოტეკანის ჰიდროქლორიდის რეგისტრირებული გამოყენების შემთხვევები / თერაპიული ჩვენებები შემდეგნაირად არის აღწერილი:

თერაპიული ჩვენებები

• გავრცელებული კოლორექტალური კიბოს მკურნალობისას: 5-FU-სა და ფოლინის მჟავასთან ერთად იმ პაციენტებში, რომლებსაც გავრცელებული დაავადების გამო ქიმიოთერაპია მანამდე არ მიუღიათ.
• ერთადერთ პრეპარატად გამოიყენება იმ პაციენტებში, რომლებსაც 5-FU-ს შემცველ მკურნალობის რეჟიმებზე პასუხი არ ჰქონდათ.
• ფილტვის წვრილუჯრედოვანი კიბოს რეციდივის ან მკურნალობისადმი რეზისტენტობის დროს მე-2 ხაზის მკურნალობაში;
• ფილტვის წვრილუჯრედოვანი კიბოს დროს, პირველი ხაზის ქიმიოთერაპიის შემდეგ რეციდივის ან მკურნალობისადმი რეზისტენტობის შემთხვევაში, მე-2 ხაზში გამოიყენება ცალკე ან კომბინირებულ რეჟიმებში.

ანაზღაურდება თუ არა ირინოტეკანის ჰიდროქლორიდი?

თურქეთში ირინოტეკანის რეგისტრირებული გამოყენება ძირითადად გავრცელებული კოლორექტალური კიბოსა და ფილტვის წვრილუჯრედოვანი კიბოს მკურნალობას მოიცავს. სხვა ვარიანტების, მაგალითად ლიპოსომური ფორმულაციების, გამოყენება თურქეთში ჯერ რეგისტრირებული არ არის.

ფასი: Campto 100 mg ფლაკონი 1064.7 TL; Campto 40 mg ფლაკონის ფასი 454.58 TL-ია.

რეზისტენტობის მექანიზმი

• ირინოტეკანი ძლიერი ქიმიოთერაპიული საშუალებაა, რომელიც უჯრედში დნმ-ის სინთეზს არღვევს. თუმცა ზოგიერთ სიმსივნურ უჯრედს დროთა განმავლობაში მის მიმართ რეზისტენტობა შეიძლება განუვითარდეს. ეს სხვადასხვა უჯრედული ბიოლოგიური ცვლილების შედეგად ხდება. ირინოტეკანის მიმართ რეზისტენტობის ძირითადი მექანიზმებია:
• პრეპარატის აქტიურ ფორმად გარდაქმნის დარღვევა (მეტაბოლური რეზისტენტობა): ირინოტეკანი მოქმედებს ორგანიზმში ღვიძლის ფერმენტებით აქტიურ SN-38 ფორმად გარდაქმნის შემდეგ. თუ ეს გარდაქმნა შენელდება ან SN-38 საკმარისი რაოდენობით არ წარმოიქმნება, პრეპარატის ეფექტიანობა მცირდება. ეს, ჩვეულებრივ, ღვიძლის კარბოქსილესტერაზის ფერმენტის დაბალ აქტივობას უკავშირდება.
• პრეპარატის გაძლიერებული გამოდევნა (ეფლუქსის ტუმბოები): ზოგი სიმსივნური უჯრედი იწყებს გადამტანი ცილების, განსაკუთრებით ABCB1 / P-gp-ისა და ABCG2-ის, ჭარბ წარმოებას. ისინი ირინოტეკანსა და SN-38-ს უჯრედიდან გამოდევნის. ამის გამო პრეპარატი უჯრედში საკმარისი რაოდენობით ვერ გროვდება და მისი ეფექტი მცირდება.
• ტოპოიზომერაზა I-ის მგრძნობელობის შემცირება: ირინოტეკანის სამიზნე ტოპოიზომერაზა I ფერმენტის სტრუქტურულმა მუტაციებმა შეიძლება პრეპარატის მასთან შეკავშირება გაართულოს. ფერმენტი კვლავ ასრულებს თავის ფუნქციას, მაგრამ ირინოტეკანი მას ვეღარ ბლოკავს და სიმსივნური უჯრედი შეუფერხებლად განაგრძობს გამრავლებას.
• დნმ-ის დაზიანების აღდგენის უნარის ზრდა: ირინოტეკანით მკურნალობა დნმ-ში წყვეტებს იწვევს. ზოგიერთმა სიმსივნურმა უჯრედმა შეიძლება დნმ-ის აღდგენის მექანიზმები, განსაკუთრებით ჰომოლოგიური რეკომბინაციის მსგავსი გზები, გააძლიეროს და დაზიანება სწრაფად აღადგინოს. ამის შედეგად ირინოტეკანის უჯრედის დამღუპველი ეფექტი მცირდება.
• აპოპტოზის (უჯრედული სიკვდილის) მექანიზმების დარღვევა: ჩვეულებრივ, როცა ირინოტეკანი დნმ-ს აზიანებს, უჯრედი ამას აღიქვამს და თავს ინადგურებს (აპოპტოზი). თუმცა ზოგ სიმსივნურ უჯრედში აპოპტოზის გზები დარღვეულია, მაგალითად p53-ის მუტაციების გამო. ასეთ შემთხვევაში უჯრედი დაზიანების მიუხედავად სიცოცხლეს განაგრძობს.

შეწოვა

რადგან ირინოტეკანი, ჩვეულებრივ, ვენაში (ინტრავენურად) შეჰყავთ, ის კუჭ-ნაწლავის გზით არ შეიწოვება და პირდაპირ სისტემურ სისხლის მიმოქცევაში ხვდება. ამის გამო მისი ბიოშეღწევადობა მაღალია. შეყვანიდან მცირე ხანში პლაზმაში მისი დონე სწრაფად იზრდება.

განაწილება

ირინოტეკანი ორგანიზმის ქსოვილებში ვრცელდება და განაწილების დიდი მოცულობა აქვს. პლაზმის ცილებს ზომიერად უკავშირდება. მისი აქტიური მეტაბოლიტი SN-38 ანალოგიურად ვრცელდება ქსოვილებში და, განსაკუთრებით სიმსივნურ უჯრედებში დნმ-ის დაზიანების გზით, სიმსივნის საწინააღმდეგო ეფექტს ავლენს. როგორც ირინოტეკანი, ისე SN-38 გარკვეული დროით შეიძლება დარჩეს პლაზმასა და ქსოვილებში.

მეტაბოლიზმი

• ირინოტეკანი ღვიძლსა და სხვა ქსოვილებში რამდენიმე სხვადასხვა ფერმენტული სისტემის მეშვეობით მეტაბოლიზდება. ძირითადი გზებია:
• ესტერაზების მეშვეობით: კარბოქსილესტერაზის ფერმენტები ირინოტეკანს აქტიურ მეტაბოლიტ SN-38-ად გარდაქმნის. SN-38 ტოპოიზომერაზა I-ის ინჰიბირებით ციტოტოქსიკურ ეფექტს ახდენს.
• გლუკურონიდაცია: ღვიძლში UGT1A1 ფერმენტი SN-38-ს გლუკურონიდაციას უკეთებს და არააქტიურ მეტაბოლიტად, SN-38-ის გლუკურონიდად გარდაქმნის. ამ პროცესში გენეტიკურმა ვარიაციებმა, განსაკუთრებით UGT1A1*28 და *6 ალელებმა, შეიძლება ადამიანებს შორის მეტაბოლიზმის განსხვავებები განაპირობოს.
• ოქსიდაციური მეტაბოლიზმი: CYP3A4 ფერმენტის მეშვეობით ირინოტეკანი ზოგიერთ არააქტიურ მეტაბოლიტადაც გარდაიქმნება. ერთ-ერთ მათგანს ესტერაზების მეშვეობით კვლავ აქტიურ SN-38-ად გარდაქმნის პოტენციალი აქვს. ამან შეიძლება პრეპარატის ფარმაკოლოგიური მოქმედება არაპირდაპირ გაახანგრძლივოს.

დოზების დიაპაზონი 

• მეტასტაზური კოლორექტალური კიბო (ჩვეულებრივ, 5-FU-სა და ფოლინის მჟავასთან კომბინაციაში ან მონოთერაპიად). ყოველკვირეული რეჟიმი: 125 mg/m² IV, კვირაში 1-ჯერ, 90-წუთიანი ინფუზიით, 4 კვირის განმავლობაში, შემდეგ 2-კვირიანი შესვენება. ყოველ ორ კვირაში (FOLFIRI რეჟიმი): 180 mg/m² IV, ყოველ 14 დღეში, ფოლინის მჟავასა და 5-FU-სთან კომბინაციაში (ერთ-ერთი ყველაზე გავრცელებული დოზირების რეჟიმი). მონოთერაპია: 350 mg/m² IV, ყოველ 3 კვირაში.
• ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო (KHDAK): პლატინაზე დაფუძნებულ ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში — 60–65 mg/m² IV, 1 და 8 დღეს, ყოველ 3 კვირაში განმეორებადი ციკლით (მაგალითად, ცისპლატინთან ერთად).
• საშვილოსნოს ყელის კიბო (პლატინასთან კომბინაციაში): 60 mg/m² IV, 1 და 8 დღეს, 3-კვირიანი ციკლებით (გამოყენებულია კლინიკურ კვლევებში).
• პანკრეასის კიბო (ექსპერიმენტული ან მე-2 ხაზის მკურნალობა): ალბუმინის ნანონაწილაკებით დაფარული ირინოტეკანი (ლიპოსომური ფორმა): 70–80 mg/m² IV, ყოველ 2 კვირაში (ჩვეულებრივ, 5-FU/LV-სთან ერთად).
• პედიატრიული სიმსივნეები (კლინიკურ კვლევებში სხვადასხვა დოზით გამოცდილია): პერორალური ფორმა ან IV: 20–50 mg/m² დღეში, 5 დღის განმავლობაში, 2–3-კვირიანი ინტერვალებით (მაგალითად, ნეირობლასტომისა და რაბდომიოსარკომის დროს).

წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები

• CYP3A4-ის ინჰიბიტორები და ინდუქტორები: ირინოტეკანი ღვიძლში CYP3A4 ფერმენტის მეშვეობით მეტაბოლიზდება. ამიტომ ამ ფერმენტზე მოქმედმა წამლებმა შეიძლება ირინოტეკანისა და, შესაბამისად, აქტიური მეტაბოლიტ SN-38-ის დონე შეცვალოს. CYP3A4-ის ინჰიბიტორები (SN-38-ის ზრდასთან ერთად ტოქსიკურობის რისკი იზრდება): კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, კლარითრომიცინი, რიტონავირი / ატაზანავირი / ინდინავირი (HIV პროტეაზის ინჰიბიტორები), გრეიპფრუტის წვენი.
• CYP3A4-ის ინდუქტორები (SN-38 მცირდება და ეფექტიანობაც შეიძლება შემცირდეს): ფენიტოინი, კარბამაზეპინი, რიფამპიცინი, დექსამეტაზონი (მაღალი დოზით), St. John’s Wort (კრაზანა).
• ურთიერთქმედებები UGT1A1 ფერმენტის მეშვეობით: SN-38 UGT1A1 ფერმენტით ინაქტივირდება. UGT1A1-ზე მოქმედმა წამლებმა SN-38-ის მეტაბოლიზმის შეცვლით შეიძლება ტოქსიკურობა გამოიწვიოს. ატაზანავირმა (UGT1A1-ის ინჰიბიტორი) SN-38-ის დონის გაზრდით შეიძლება მძიმე ნეიტროპენია გამოიწვიოს.
• ანტინეოპლაზიურ საშუალებებთან კომბინაციები: 5-ფლუოროურაცილი (5-FU) და ფოლინის მჟავა ხშირად გამოიყენება კომბინირებულ მკურნალობაში, მაგალითად FOLFIRI პროტოკოლში. ტოქსიკურობა შეიძლება გაიზარდოს; განსაკუთრებით ყურადღებით უნდა გაკონტროლდეს კუჭ-ნაწლავის გვერდითი მოვლენები. ბევაციზუმაბი: კომბინაციაში ირინოტეკანის ეფექტიანობა შეიძლება გაიზარდოს, თუმცა საჭიროა ისეთი მძიმე გართულებების რისკის კონტროლი, როგორიცაა კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია.
• ლოპერამიდი: გამოიყენება გვიან დაწყებული დიარეის სამკურნალოდ. ურთიერთქმედება არ აქვს, თუმცა დოზის ფრთხილად შერჩევაა საჭირო.
• ანტიკოაგულანტები (მაგალითად, ვარფარინი): ღვიძლის ფერმენტების შესაძლო ცვლილების გამო საჭიროა ყურადღებით დაკვირვება.
• ქოლინერგული პრეპარატები: ირინოტეკანის ინფუზიასთან დაკავშირებული მწვავე ქოლინერგული სინდრომი შეიძლება გამოვლინდეს ოფლიანობით, მუცლის სპაზმებითა და ნერწყვის მომატებით. პრევენციისთვის, ჩვეულებრივ, ატროპინი გამოიყენება.

საყურადღებო გარემოებები

• ყურადღება მიაქციეთ გვიან დაწყებულ დიარეას. 24 საათის შემდეგ დაწყებული დიარეა შეიძლება სიცოცხლისთვის საშიში იყოს. საჭიროა უხვად სითხის მიღება და დიარეის სათანადო მკურნალობა, მაგალითად ლოპერამიდით.
• ინფუზიისას უნდა გაკონტროლდეს უეცარი დიარეა და ქოლინერგული ნიშნები. შეიძლება გამოვლინდეს ოფლიანობა, მუცლის სპაზმები და ნერწყვის მომატება. საჭიროებისას მკურნალობამდე შეიძლება ატროპინის შეყვანა.
• შესაძლებელია ძვლის ტვინის დათრგუნვა. განსაკუთრებით ხშირია სისხლის თეთრი უჯრედების შემცირება (ნეიტროპენია). საჭიროა სისხლის ანალიზების რეგულარული კონტროლი და, საჭიროებისას, დამხმარე მკურნალობა.
• ღვიძლის ფუნქცია ყურადღებით უნდა გაკონტროლდეს. პრეპარატი ღვიძლში მეტაბოლიზდება; საჭიროა ღვიძლის ფერმენტებისა და ბილირუბინის მაჩვენებლების შემოწმება.
• გენეტიკურმა თავისებურებებმა შეიძლება ტოქსიკურობის რისკზე იმოქმედოს. UGT1A1 გენის გარკვეული ვარიაციების მქონე პაციენტებში გვერდითი მოვლენების რისკი შეიძლება გაზრდილი იყოს. მათ შეიძლება დოზის შემცირება დასჭირდეთ.
• ცხელების, შემცივნების ან ინფექციის ნიშნების დროს საჭიროა გადაუდებელი დახმარება. იმუნური სისტემის დათრგუნვის გამო ინფექციის რისკი მაღალია.
• შესაძლებელია კუჭ-ნაწლავის მძიმე დარღვევები: პირის ღრუს წყლულები, მუცლის ტკივილი ან საჭმლის მომნელებელი ტრაქტის ანთება. იშვიათად შეიძლება განვითარდეს ისეთი მძიმე მდგომარეობა, როგორიცაა ნაწლავის პერფორაცია.
• ორსულობისას არ უნდა გამოიყენებოდეს, რადგან შეიძლება ნაყოფზე მავნედ იმოქმედოს. მისი გამოყენება მეძუძურ დედებშიც არ არის რეკომენდებული.
• ხანდაზმული პაციენტები შეიძლება უფრო მგრძნობიარენი იყვნენ. მათ შესაძლოა პრეპარატი ნაკლებად კარგად გადაიტანონ, ამიტომ დოზა და გვერდითი მოვლენები ყურადღებით უნდა გაკონტროლდეს.
• გასათვალისწინებელია სხვა წამლების ერთდროული მიღება. განსაკუთრებით ღვიძლის ფერმენტებზე მოქმედ პრეპარატებთან ერთად გამოყენებისას შეიძლება ირინოტეკანის ეფექტიანობა და გვერდითი მოვლენები შეიცვალოს.
• ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობისას საჭიროა სიფრთხილე. თავბრუსხვევამ და დაღლილობამ შეიძლება ყოველდღიურ აქტივობებზე იმოქმედოს.

გვერდითი მოვლენები

• ნეიტროპენია (სისხლის თეთრი უჯრედების შემცირება) — 80%-მდე
• გულისრევა / ღებინება — 50–70%
• გვიან დაწყებული დიარეა — 60%
• დაღლილობა / სისუსტე (ასთენია) — 40–50%
• ანემია (სისხლნაკლებობა) — 30–40%
• პირის ღრუს წყლულები (სტომატიტი / მუკოზიტი) — 20–30%
• ალოპეცია (თმის ცვენა) — 10–30%
• მადის დაკარგვა (ანორექსია) — 10–20%
• ადრეული დიარეა (ქოლინერგულ სინდრომთან ერთად) — 10–20%
• ღვიძლის ფერმენტების მომატება (AST, ALT, ბილირუბინი) — 10–20%
• ფებრილური ნეიტროპენია — 5–10%
• ინფექცია — 5–10%
• კანის გამონაყარი, ქავილი — 1–5%
• ელექტროლიტური დარღვევები (ჰიპონატრიემია, ჰიპოკალიემია) — 1–5%
• დაბალი არტერიული წნევა, თავბრუსხვევა — 1–3%
• ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება / ფილტვის გართულებები — <1%
• ნაწლავის პერფორაცია / მძიმე კოლიტი — <1%
• თირკმლის უკმარისობა (მეორეული დეჰიდრატაცია/სეფსისი) — <1%
• ანაფილაქსიური რეაქციები — <1%