İrinotekan hidroxlorid (Campto) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişinin qarşılanması

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 1996)
• Ticarət adı: Campto (həmçinin Camptosar, irinotecan hydrochloride injection)
  
• Təsiredici maddə: İrinotekan hidroxlorid
  
• İstifadə forması: Venadaxili inyeksiya (IV)
  
• Sinfi: Kimyaterapevtik vasitə / topoizomeraza I inhibitoru
  
• Kateqoriya: Antineoplastik (sitotoksik dərman)
  
• İstehsalçı: Pfizer (Campto); digər generik istehsalçılar da var.
• Türkiyədə əlçatanlığı: Mövcuddur, Türkiyə SGK-sının ödənişi qarşıladığı dərmanlar siyahısındadır.
• İstifadəsi təsdiqlənmiş xərçənglər: Metastatik kolorektal xərçəng, uşaqlıq boynu xərçəngi (kombinə müalicədə), kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi

İrinotekan hidroxlorid nədir? Təsir mexanizmi necədir?

İrinotekan hidroxlorid xüsusən metastatik kolorektal xərçəng olmaqla müxtəlif solid şişlərin müalicəsində istifadə edilən kimyaterapiya dərmanıdır. Kamptotesin adlı təbii birləşmədən alınmış yarımsintetik törəmədir. Klinik praktikada adətən venadaxili inyeksiya ilə yeridilir.

Bu dərman DNA sintezini hədəfləyərək şiş hüceyrələrinin çoxalmasına mane olur. Təkbaşına və ya çox vaxt 5-flüorurasil və folin turşusu kimi digər kimyaterapevtik vasitələrlə kombinasiyada tətbiq edilir.

Təsir mexanizmi necədir?

• İrinotekan orqanizmdə SN-38 adlı aktiv metabolitə çevrilir. SN-38 hüceyrə bölünməsində mühüm rol oynayan topoizomeraza I fermentini inhibə edir.
• Topoizomeraza I DNA-nın superspiral quruluşunda müvəqqəti kəsik yaradaraq hüceyrənin DNA replikasiyasını və transkripsiyasını tənzimləməsinə kömək edir. İrinotekan bu fermentin DNA-dakı müvəqqəti kəsikləri bərpa etməsinə mane olur. Nəticədə DNA zəncirində qırılmalar yaranır və hüceyrədə bərpa olunmayan zədələnməyə səbəb olur. Zədələnmiş hüceyrələr apoptoz (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) ilə məhv edilir.
• Bu təsir xüsusən sürətlə bölünən şiş hüceyrələrində daha nəzərəçarpan olsa da, normal hüceyrələrə də toksik təsir göstərə bilər. Buna görə irinotekan müalicəsində dozanın diqqətlə tənzimlənməsi və xəstənin izlənməsi vacibdir.

FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 14 iyun 1996: FDA Pfizer tərəfindən istehsal edilən Camptosarı (irinotekan hidroxlorid inyeksiyası) metastatik kolorektal xərçəngin müalicəsi üçün təsdiqlədi.
• 22 oktyabr 1998: FDA Camptosarın istifadəsini genişləndirərək əvvəllər müalicə almamış metastatik kolorektal xərçəng xəstələrində irinotekanın birinci xətt müalicə kimi istifadəsini təsdiqlədi.
• 22 oktyabr 2015: FDA Ipsen Biopharmaceuticals tərəfindən istehsal edilən Onivydenin gemsitabin əsaslı müalicədən sonra proqressiya göstərən metastatik mədəaltı vəzi adenokarsinoması xəstələrində 5-flüorurasil və leykovorinlə kombinasiyada istifadəsini təsdiqlədi.
• 13 fevral 2024: FDA Onivydenin oksaliplatin, 5-flüorurasil və leykovorinlə kombinasiyada metastatik mədəaltı vəzi adenokarsinomasında birinci xətt müalicə kimi istifadəsini təsdiqlədi. Təsdiq NAPOLI 3 adlı III faza klinik tədqiqatın nəticələrinə əsaslandı.

Türkiyədə qeydiyyatı

İrinotekan hidroxloridin Türkiyədə qeydiyyatlı olduğu hallar / terapevtik göstərişlər belə verilib:

Terapevtik göstərişlər

• İrəliləmiş kolorektal xərçəngin müalicəsində: irəliləmiş xəstəlik üçün əvvəllər kimyaterapiya almamış xəstələrdə 5-FU və folin turşusu ilə birlikdə.
• 5-FU tərkibli müalicə rejimlərinə cavab alınmayan xəstələrdə tək preparat kimi istifadə edilir.
• Residivləşən və ya müalicəyə rezistent kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngində 2-ci xətt müalicədə,
• Kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngində birinci xətt kimyaterapiyadan sonra residivləşən və ya müalicəyə rezistent xəstələrdə 2-ci xətt müalicədə tək dərman kimi və ya kombinə rejimlərdə istifadə edilir.

İrinotekan hidroxloridin ödənişi qarşılanırmı?

İrinotekanın Türkiyədə qeydiyyatlı istifadələri xüsusən irəliləmiş kolorektal xərçəng və kiçik hüceyrəli ağciyər xərçənginin müalicəsinə yönəlib. Liposomal formalar kimi digər variantların istifadəsi isə hələ Türkiyədə qeydiyyata alınmayıb.

Qiyməti: Campto 100 mg flakon 1064,7 TL, Campto 40 mg flakon isə 454,58 TL-dir.

Rezistentlik mexanizmi

• İrinotekan hüceyrədə DNA sintezini pozan güclü kimyaterapevtikdir. Lakin bəzi şiş hüceyrələri zamanla bu dərmana rezistentlik qazana bilər. Rezistentlik hüceyrə səviyyəsində müxtəlif bioloji dəyişikliklər nəticəsində yaranır. Əsas mexanizmlər bunlardır:
• Dərmanın aktiv formaya çevrilməsinin pozulması (metabolik rezistentlik): irinotekan qaraciyər fermentləri tərəfindən SN-38 adlı aktiv formaya çevrilərək təsir göstərir. Bu çevrilmə ləngiyər və ya kifayət qədər SN-38 yaranmazsa, dərmanın effektivliyi azalır. Bu, adətən qaraciyərdə karboksilesteraza fermentinin aşağı aktivliyi ilə əlaqəlidir.
• Dərmanın xaricolmasının artması (effluks nasosları): bəzi şiş hüceyrələri irinotekanı və SN-38-i hüceyrədən çıxaran daşıyıcı zülalları (xüsusən ABCB1 / P-gp və ABCG2) həddindən artıq istehsal etməyə başlayır. Bu zülallar səbəbindən dərman hüceyrədə kifayət qədər toplanmır və təsiri azalır.
• Topoizomeraza I həssaslığının azalması: irinotekanın hədəfi olan topoizomeraza I fermentinin quruluşundakı mutasiyalar dərmanın fermentə bağlanmasını çətinləşdirə bilər. Ferment funksiyasını davam etdirə bilsə də, irinotekanla bloklana bilmir və şiş hüceyrəsi təsirlənmədən çoxalmağa davam edir.
• DNA zədəsini bərpa qabiliyyətinin artması: irinotekan müalicəsi DNA-da qırılmalar yaradır. Bəzi şiş hüceyrələri DNA təmir mexanizmlərini (xüsusən homoloji rekombinasiya kimi yolları) gücləndirərək bu zədələri sürətlə bərpa edə bilər. Beləliklə, irinotekanın hüceyrəni öldürən təsiri azalır.
• Apoptoz (hüceyrə ölümü) mexanizmlərinin pozulması: normalda irinotekan DNA-nı zədələdikdə hüceyrə bunu aşkar edərək özünü məhv edir (apoptoz). Lakin bəzi şiş hüceyrələrində apoptoz yolları pozula bilər (məsələn, p53 mutasiyaları). Bu halda hüceyrə zədəyə baxmayaraq yaşamağa davam edir.

Sorulma

İrinotekan adətən damar yolu ilə (venadaxili) yeridildiyindən mədə-bağırsaq sorulmasına məruz qalmır və birbaşa sistem qan dövranına keçir. Beləliklə, biomənimsənilməsi yüksək olur. Yeridilmədən qısa müddət sonra plazma səviyyələrinin sürətli artması müşahidə edilir.

Paylanma

İrinotekan bədən toxumalarına yayılma qabiliyyətinə və geniş paylanma həcminə malikdir. Plazma zülallarına orta dərəcədə bağlanır. Aktiv metaboliti SN-38 də oxşar şəkildə toxumalara yayılır; xüsusən şiş hüceyrələrində DNA zədəsi yaradaraq şiş əleyhinə təsir göstərir. Həm irinotekan, həm də SN-38 plazma və toxumalarda müəyyən müddət qala bilər.

Metabolizm

• İrinotekan qaraciyərdə və digər toxumalarda bir neçə fərqli ferment sistemi ilə metabolizə olunur. Əsas metabolik yollar:
• Esterazalar vasitəsilə: irinotekan karboksilesteraza fermentləri ilə SN-38 adlı aktiv metabolitə çevrilir. SN-38 topoizomeraza I fermentini inhibə edərək sitotoksik təsir göstərir.
• Qlükuronidləşmə: SN-38 qaraciyərdə UGT1A1 fermenti tərəfindən qlükuronidləşərək SN-38 qlükuronid adlı qeyri-aktiv metabolitə çevrilir. Bu prosesdə genetik variasiyalar, xüsusən UGT1A1*28 və *6 kimi allellər şəxslərarası metabolizm fərqlərinə səbəb ola bilər.
• Oksidləşmə metabolizmi: irinotekan CYP3A4 fermenti ilə bəzi qeyri-aktiv metabolitlərə də çevrilir. Bu metabolitlərdən biri esterazalar vasitəsilə yenidən aktiv SN-38-ə çevrilmək potensialına malikdir. Bu, dərmanın farmakoloji təsirinin dolayı uzanmasına səbəb ola bilər.

Doza diapazonu 

• Metastatik kolorektal xərçəng (adətən 5-FU və folin turşusu ilə kombinasiyada və ya monoterapiya kimi): həftəlik rejim — 125 mg/m² IV, həftədə 1 dəfə, 90 dəqiqəlik infuziya ilə, 4 həftə ərzində, sonra 2 həftə fasilə. İki həftədən bir (FOLFIRI rejimi): 180 mg/m² IV, hər 14 gündən bir, folin turşusu və 5-FU ilə kombinasiyada (ən geniş istifadə olunan doza rejimlərindəndir). Monoterapiya: hər 3 həftədən bir 350 mg/m² IV.
• Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK): platin əsaslı kimyaterapiya ilə kombinasiya — 60–65 mg/m² IV, 1-ci və 8-ci gün, hər 3 həftədən bir sikl (məsələn, sisplatinlə birlikdə).
• Uşaqlıq boynu xərçəngi (platinlə kombinasiyada): 60 mg/m² IV, 1-ci və 8-ci gün, 3 həftəlik sikllərlə (klinik tədqiqatlarda istifadə edilib).
• Mədəaltı vəzi xərçəngi (eksperimental və ya 2-ci xətt): nanohissəcikli albuminlə örtülmüş irinotekan (liposomal forma): 70–80 mg/m² IV, hər 2 həftədən bir (adətən 5-FU/LV ilə birlikdə).
• Uşaq şişləri (klinik tədqiqatlarda müxtəlif dozalar sınanıb): oral forma və ya IV 20–50 mg/m²/gün, 5 gün ərzində, 2–3 həftəlik intervallarla (neyroblastoma, rabdomiosarkoma kimi hallarda).

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• CYP3A4 inhibitorları və induktorları: irinotekan qaraciyərdə CYP3A4 fermenti ilə metabolizə olunur. Buna görə bu fermentə təsir göstərən dərmanlar irinotekan və nəticədə SN-38 (aktiv metabolit) səviyyələrini dəyişə bilər. CYP3A4 inhibitorları (SN-38 artması ilə toksiklik riski yüksəlir): ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, ritonavir / atazanavir / indinavir (HIV proteaza inhibitorları), qreypfrut şirəsi.
• CYP3A4 induktorları (SN-38 azalır və effektivlik azala bilər): fenitoin, karbamazepin, rifampisin, deksametazon (yüksək doza), St. John’s Wort (dəlikli dazıotu).
• UGT1A1 fermenti vasitəsilə qarşılıqlı təsirlər: SN-38 UGT1A1 fermenti ilə inaktivləşdirilir. UGT1A1-ə təsir göstərən dərmanlar SN-38 metabolizmini dəyişərək toksiklik yarada bilər. Atazanavir (UGT1A1 inhibitoru) SN-38 səviyyəsini artıraraq ciddi neytropeniyaya səbəb ola bilər.
• Antineoplastik vasitələrlə kombinasiyalar: 5-flüorurasil (5-FU) və folin turşusu adətən kombinə müalicədə istifadə edilir (məsələn, FOLFIRI protokolu). Toksiklikləri arta bilər; xüsusən mədə-bağırsaq əlavə təsirləri diqqətlə izlənməlidir. Bevasizumab: birlikdə istifadə irinotekanın effektivliyini artıra bilər, lakin mədə-bağırsaq perforasiyası kimi ciddi fəsad riskləri izlənməlidir.
• Loperamid: gec başlayan ishalın müalicəsində istifadə edilir. Qarşılıqlı təsir yoxdur, lakin diqqətli dozalanma tələb olunur.
• Antikoaqulyantlar (məsələn, varfarin): qaraciyər fermentlərində dəyişiklik yarada biləcəyi üçün diqqətli izləmə tələb olunur.
• Xolinergik dərmanlar: irinotekan infuziyası ilə əlaqəli kəskin xolinergik sindrom (tərləmə, qarın sancıları, tüpürcək ifrazının artması) görülə bilər. Atropin adətən profilaktik istifadə olunur.

Diqqət yetirilməli hallar

• Gec başlayan ishala diqqət yetirilməlidir. 24 saatdan sonra başlayan ishal həyati təhlükə yarada bilər. Bol maye və uyğun ishal müalicəsi (məsələn, loperamid) tələb olunur.
• İnfuziya zamanı qəfil ishal və xolinergik əlamətlər izlənməlidir. Tərləmə, qarın sancıları, tüpürcək ifrazının artması görülə bilər. Lazım gələrsə, müalicədən əvvəl atropin verilə bilər.
• Sümük iliyinin ləngiməsi yarana bilər. Xüsusən ağ qan hüceyrələrinin azalması (neytropeniya) tez-tez görülür. Müntəzəm qan sayımı ilə izlənməlidir. Lazım gələrsə, dəstəkləyici müalicə verilir.
• Qaraciyər funksiyaları diqqətlə izlənməlidir. Dərman qaraciyərdə metabolizə olunur; qaraciyər fermentləri və bilirubin göstəriciləri yoxlanılmalıdır.
• Genetik quruluş toksiklik riskinə təsir göstərə bilər. UGT1A1 genində müəyyən variasiyaları olan xəstələrdə əlavə təsir riski arta bilər. Onlarda dozanın azaldılması lazım gələ bilər.
• Qızdırma, titrəmə və ya infeksiya əlamətləri görülərsə, təcili müdaxilə tələb olunur. İmmun sistemini ləngitdiyi üçün infeksiya riski yüksəkdir.
• Ağır mədə-bağırsaq problemləri yarana bilər. Ağız yaraları, qarın ağrısı və ya həzm sistemi iltihabı görülə bilər. Nadir hallarda bağırsaq deşilməsi kimi ciddi vəziyyətlər yarana bilər.
• Hamiləlikdə istifadə edilməməlidir. Doğulmamış körpəyə zərər verə bilər. Əmizdirən analarda da istifadəsi tövsiyə edilmir.
• Yaşlı xəstələr daha həssas ola bilər. Dərmana dözümlülükləri aşağı ola bilər; doza və əlavə təsirlər yaxından izlənməlidir.
• Eyni vaxtda istifadə olunan dərmanlar nəzərə alınmalıdır. Xüsusən qaraciyər fermentlərinə təsir göstərən dərmanlarla birlikdə istifadə zamanı irinotekanın effektivliyi və əlavə təsirləri dəyişə bilər.
• Nəqliyyat vasitəsi və mexanizm idarə edərkən ehtiyatlı olmaq lazımdır. Başgicəllənmə və yorğunluq kimi təsirlər gündəlik fəaliyyətə təsir göstərə bilər.

Əlavə təsirlər

• Neytropeniya (ağ qan hüceyrələrinin azalması): %80-dək
• Ürəkbulanma / qusma: %50–70
• Gec başlayan ishal: %60
• Yorğunluq / halsızlıq (asteniya): %40–50
• Anemiya (qanazlığı): %30–40
• Ağız yaraları (stomatit / mukozit): %20–30
• Alopesiya (saç tökülməsi): %10–30
• İştahasızlıq (anoreksiya): %10–20
• Erkən başlayan ishal (xolinergik sindromla birlikdə): %10–20
• Qaraciyər fermentlərinin yüksəlməsi (AST, ALT, bilirubin): %10–20
• Febril neytropeniya: %5–10
• İnfeksiya: %5–10
• Dəri səpgisi, qaşınma: %1–5
• Elektrolit tarazlığının pozulması (hiponatremiya, hipokaliemiya): %1–5
• Qan təzyiqinin azalması, başgicəllənmə: %1–3
• İnterstisial ağciyər xəstəliyi / ağciyər fəsadları: <%1
• Bağırsaq perforasiyası / ağır kolit: <%1
• Böyrək çatışmazlığı (susuzlaşma/sepsisə ikincili): <%1
• Anafilaktik reaksiyalar: <%1