Что такое иринотекана гидрохлорид (Campto)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрение FDA: Да (первое одобрение: 1996 год)
• Торговое название: Campto (также: Camptosar, иринотекана гидрохлорид для инъекций)
  
• Действующее вещество: Иринотекана гидрохлорид
  
• Способ введения: Внутривенная инъекция (IV)
  
• Класс: Химиотерапевтический препарат / ингибитор топоизомеразы I
  
• Категория: Противоопухолевое средство (цитотоксический препарат)
  
• Производитель: Pfizer (Campto); существуют и другие производители дженериков
• Доступность в Турции: Доступен, включён в список возмещения SGK
• Онкологические показания, для которых одобрен: Метастатический колоректальный рак, рак шейки матки (в комбинированной терапии), немелкоклеточный рак лёгкого

Что такое иринотекана гидрохлорид и как он действует?

Иринотекана гидрохлорид — химиотерапевтический препарат для лечения различных солидных опухолей, прежде всего метастатического колоректального рака. Это полусинтетическое производное природного соединения камптотецина. В клинической практике его обычно вводят внутривенно.

Воздействуя на синтез ДНК, препарат препятствует размножению опухолевых клеток. Его применяют отдельно или, часто, в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами, такими как 5-фторурацил и фолиновая кислота.

Каков механизм действия?

• В организме иринотекан превращается в активный метаболит SN-38. SN-38 ингибирует топоизомеразу I — фермент, играющий важнейшую роль при делении клеток.
• Топоизомераза I временно разрезает сверхспирализованную ДНК, помогая клетке регулировать репликацию и транскрипцию ДНК. Иринотекан препятствует восстановлению этим ферментом временных разрывов ДНК. В результате возникают разрывы цепей ДНК, приводящие к непоправимому повреждению клетки. Повреждённые клетки погибают путём апоптоза — программируемой клеточной смерти.
• Это действие особенно выражено в быстро делящихся опухолевых клетках, однако возможно токсическое воздействие и на нормальные клетки. Поэтому во время лечения иринотеканом важны тщательный подбор дозы и наблюдение за пациентом.

История одобрения FDA (Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 14 июня 1996 года: FDA одобрило Camptosar (иринотекана гидрохлорид для инъекций), производимый Pfizer, для лечения метастатического колоректального рака.
• 22 октября 1998 года: FDA расширило показания Camptosar, одобрив иринотекан в качестве терапии первой линии при метастатическом колоректальном раке у ранее не леченных пациентов.
• 22 октября 2015 года: FDA одобрило Onivyde, производимый Ipsen Biopharmaceuticals, в сочетании с 5-фторурацилом и лейковорином для пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, прогрессировавшей после терапии на основе гемцитабина.
• 13 февраля 2024 года: FDA одобрило Onivyde в сочетании с оксалиплатином, 5-фторурацилом и лейковорином в качестве терапии первой линии при метастатической аденокарциноме поджелудочной железы. Одобрение основано на результатах клинического исследования фазы III NAPOLI 3.

Регистрация в Турции

Зарегистрированные в Турецкой Республике показания / терапевтические показания к применению иринотекана гидрохлорида перечислены ниже:

Терапевтические показания

• При лечении распространённого колоректального рака: вместе с 5-FU и фолиновой кислотой у пациентов, ранее не получавших химиотерапию по поводу распространённого заболевания.
• В качестве монотерапии у пациентов, не ответивших на схемы лечения, содержащие 5-FU.
• Во 2-й линии лечения мелкоклеточного рака лёгкого при рецидиве или устойчивости к терапии.
• При мелкоклеточном раке лёгкого с рецидивом или устойчивостью после химиотерапии первой линии применяется во 2-й линии отдельно или в комбинированных схемах.

Возмещается ли стоимость иринотекана гидрохлорида?

Зарегистрированные в Турции показания к иринотекану прежде всего относятся к распространённому колоректальному раку и мелкоклеточному раку лёгкого. Применение других вариантов, например липосомальных форм, в Турции пока не зарегистрировано.

Цена: Campto, флакон 100 mg: 1064,7 TL; Campto, флакон 40 mg: 454,58 TL.

Механизмы устойчивости

• Иринотекан — мощный химиотерапевтический препарат, нарушающий синтез ДНК в клетке. Однако со временем некоторые опухолевые клетки могут приобретать устойчивость к нему вследствие различных биологических изменений на клеточном уровне. Основные механизмы устойчивости к иринотекану:
• Нарушение превращения препарата в активную форму (метаболическая устойчивость): иринотекан действует после превращения ферментами печени в активную форму SN-38. Если это превращение замедляется или SN-38 образуется недостаточно, эффективность препарата снижается. Обычно это связано с низкой активностью фермента карбоксилэстеразы в печени.
• Усиленное выведение препарата из клетки (эффлюксные насосы): некоторые опухолевые клетки начинают вырабатывать в избытке транспортные белки, особенно ABCB1 / P-gp и ABCG2, выводящие иринотекан и SN-38 из клетки. Из-за этих белков препарат не накапливается внутри клетки в достаточной концентрации и действует слабее.
• Снижение чувствительности топоизомеразы I: мутации, изменяющие структуру фермента топоизомеразы I — мишени иринотекана, — могут затруднять связывание препарата с этим ферментом. Фермент продолжает работать, но перестаёт блокироваться иринотеканом, поэтому опухолевая клетка беспрепятственно размножается.
• Повышение способности к восстановлению повреждений ДНК: иринотекан вызывает разрывы ДНК. Некоторые опухолевые клетки усиливают механизмы репарации ДНК, в частности пути гомологичной рекомбинации, и быстро устраняют эти повреждения. В результате способность иринотекана убивать клетку снижается.
• Нарушение механизмов апоптоза (клеточной смерти): в норме клетка распознаёт повреждение ДНК, вызванное иринотеканом, и уничтожает себя путём апоптоза. Однако в некоторых опухолевых клетках пути апоптоза могут быть нарушены, например при мутациях p53. В таком случае клетка продолжает жить, несмотря на повреждение.

Всасывание

Поскольку иринотекан обычно вводят внутривенно, он не проходит через процесс всасывания в желудочно-кишечном тракте, а непосредственно попадает в системный кровоток. Благодаря этому его биодоступность высока. Вскоре после введения наблюдается быстрое повышение концентрации в плазме.

Распределение

Иринотекан способен проникать в ткани организма и имеет большой объём распределения. Он умеренно связывается с белками плазмы. Его активный метаболит SN-38 также распределяется по тканям, проявляя противоопухолевое действие прежде всего за счёт повреждения ДНК опухолевых клеток. Иринотекан и SN-38 могут сохраняться в плазме и тканях в течение определённого времени.

Метаболизм

• Иринотекан метаболизируется несколькими ферментными системами в печени и других тканях. Основные метаболические пути:
• С участием эстераз: ферменты карбоксилэстеразы превращают иринотекан в активный метаболит SN-38. SN-38 проявляет цитотоксическое действие, ингибируя фермент топоизомеразу I.
• Глюкуронирование: в печени SN-38 глюкуронируется ферментом UGT1A1 и превращается в неактивный метаболит — глюкуронид SN-38. Генетические варианты, в частности аллели UGT1A1*28 и *6, могут вызывать межиндивидуальные различия метаболизма.
• Окислительный метаболизм: под действием фермента CYP3A4 иринотекан также превращается в некоторые неактивные метаболиты. Один из них потенциально может вновь превращаться эстеразами в активный SN-38. Это может косвенно продлевать фармакологическое действие препарата.

Диапазон доз 

• Метастатический колоректальный рак (обычно в сочетании с 5-FU и фолиновой кислотой либо в качестве монотерапии). Еженедельная схема: 125 mg/m² IV 1 раз в неделю, инфузия в течение 90 минут, на протяжении 4 недель, затем перерыв 2 недели. Схема каждые две недели (FOLFIRI): 180 mg/m² IV каждые 14 дней в сочетании с фолиновой кислотой и 5-FU (одна из наиболее распространённых схем дозирования). Монотерапия: 350 mg/m² IV каждые 3 недели.
• Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ): в сочетании с химиотерапией на основе платины — 60–65 mg/m² IV в дни 1 и 8, цикл каждые 3 недели, например вместе с цисплатином.
• Рак шейки матки (в сочетании с препаратом платины): 60 mg/m² IV в дни 1 и 8, циклами по 3 недели (применялось в клинических исследованиях).
• Рак поджелудочной железы (экспериментальная терапия или 2-я линия): иринотекан в наночастицах, покрытых альбумином (липосомальная форма), — 70–80 mg/m² IV каждые 2 недели, обычно вместе с 5-FU/LV.
• Опухоли у детей (различные дозы изучались в клинических исследованиях): пероральная форма или IV — 20–50 mg/m²/день в течение 5 дней с интервалами 2–3 недели, например при нейробластоме или рабдомиосаркоме.

Лекарственные взаимодействия

• Ингибиторы и индукторы CYP3A4: иринотекан метаболизируется в печени ферментом CYP3A4. Поэтому лекарства, влияющие на этот фермент, могут менять концентрацию иринотекана и, соответственно, активного метаболита SN-38. Ингибиторы CYP3A4 повышают риск токсичности вследствие увеличения SN-38: кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, ритонавир / атазанавир / индинавир (ингибиторы протеазы HIV), грейпфрутовый сок.
• Индукторы CYP3A4 (SN-38 снижается, эффективность может уменьшаться): фенитоин, карбамазепин, рифампицин, дексаметазон в высоких дозах, St. John’s Wort (зверобой).
• Взаимодействия с участием фермента UGT1A1: SN-38 инактивируется ферментом UGT1A1. Препараты, влияющие на UGT1A1, могут менять метаболизм SN-38 и вызывать токсичность. Атазанавир (ингибитор UGT1A1) может повышать концентрацию SN-38 и приводить к тяжёлой нейтропении.
• Сочетания с противоопухолевыми препаратами: 5-фторурацил (5-FU) и фолиновая кислота обычно применяются в составе комбинированной терапии, например по протоколу FOLFIRI. Токсичность может усиливаться, поэтому необходимо особенно тщательно отслеживать желудочно-кишечные побочные эффекты. Бевацизумаб при совместном применении может повышать эффективность иринотекана, однако необходимо контролировать риск серьёзных осложнений, таких как перфорация желудочно-кишечного тракта.
• Лоперамид: применяется для лечения поздней диареи. Взаимодействия нет, однако требуется тщательный подбор дозы.
• Антикоагулянты, например варфарин: необходим тщательный контроль из-за возможных изменений печёночных ферментов.
• Холинергические препараты: инфузия иринотекана может вызвать острый холинергический синдром — потливость, спазмы в животе, усиленное слюноотделение. Атропин часто применяют профилактически.

Ситуации, требующие внимания

• Следует учитывать риск поздней диареи. Диарея, начинающаяся спустя 24 часа, может угрожать жизни. Необходимы обильное питьё и соответствующее лечение диареи, например лоперамидом.
• Необходимо отслеживать внезапную диарею и холинергические симптомы во время инфузии: возможны потливость, спазмы в животе и усиленное слюноотделение. При необходимости до лечения можно ввести атропин.
• Возможно угнетение костного мозга. Особенно часто снижается число белых клеток крови (нейтропения). Необходим регулярный контроль общего анализа крови. При необходимости назначают поддерживающую терапию.
• Необходимо тщательно контролировать функцию печени. Препарат метаболизируется в печени; следует проверять печёночные ферменты и билирубин.
• Генетические особенности могут влиять на риск токсичности. При некоторых вариантах гена UGT1A1 риск побочных эффектов может повышаться. Таким пациентам может потребоваться снижение дозы.
• При появлении лихорадки, озноба или признаков инфекции требуется срочная помощь. Подавление иммунной системы повышает риск инфекций.
• Возможны тяжёлые желудочно-кишечные нарушения: язвы во рту, боль в животе или воспаление пищеварительного тракта. В редких случаях возникают серьёзные осложнения, например перфорация кишечника.
• Не следует применять во время беременности: препарат может причинить вред нерождённому ребёнку. Применение у кормящих матерей также не рекомендуется.
• Пожилые пациенты могут быть более чувствительны. Переносимость препарата у них может быть ниже; необходим тщательный контроль дозы и побочных эффектов.
• Необходимо учитывать одновременное применение других лекарств. В частности, препараты, влияющие на печёночные ферменты, могут менять эффективность и побочные эффекты иринотекана.
• Следует соблюдать осторожность при вождении и работе с механизмами. Такие эффекты, как головокружение и утомляемость, могут влиять на повседневную деятельность.

Побочные эффекты

• Нейтропения (снижение числа белых клеток крови): до 80%
• Тошнота / рвота: 50–70%
• Поздняя диарея: 60%
• Утомляемость / слабость (астения): 40–50%
• Анемия (малокровие): 30–40%
• Язвы во рту (стоматит / мукозит): 20–30%
• Алопеция (выпадение волос): 10–30%
• Потеря аппетита (анорексия): 10–20%
• Ранняя диарея (с холинергическим синдромом): 10–20%
• Повышение печёночных показателей (AST, ALT, билирубин): 10–20%
• Фебрильная нейтропения: 5–10%
• Инфекции: 5–10%
• Кожная сыпь, зуд: 1–5%
• Нарушения электролитного баланса (гипонатриемия, гипокалиемия): 1–5%
• Снижение артериального давления, головокружение: 1–3%
• Интерстициальная болезнь лёгких / лёгочные осложнения: <1%
• Перфорация кишечника / тяжёлый колит: <1%
• Почечная недостаточность (вторичная при обезвоживании/сепсисе): <1%
• Анафилактические реакции: <1%