ایرینوتکان هیدروکلراید (Campto) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

• تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 1996)
• نام تجاری: Campto (همچنین Camptosar و irinotecan hydrochloride injection)
  
• مادهٔ مؤثره: ایرینوتکان هیدروکلراید
  
• روش مصرف: تزریق وریدی (IV)
  
• رده: عامل شیمی‌درمانی / مهارکنندهٔ توپوایزومراز I
  
• دسته: ضدنئوپلاستیک (داروی سیتوتوکسیک)
  
• تولیدکننده: Pfizer (Campto)؛ تولیدکنندگان ژنریک دیگری نیز وجود دارند
• عرضه در ترکیه: موجود است و در فهرست پوشش هزینهٔ SGK ترکیه قرار دارد
• سرطان‌هایی که برای آن‌ها تأیید شده است: سرطان کولورکتال متاستاتیک، سرطان دهانهٔ رحم در درمان ترکیبی، سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک

ایرینوتکان هیدروکلراید چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟

ایرینوتکان هیدروکلراید یک داروی شیمی‌درمانی است که برای درمان تومورهای جامد مختلف، به‌ویژه سرطان کولورکتال متاستاتیک، استفاده می‌شود. از ترکیبی طبیعی به نام کامپتوتسین مشتق شده و یک مشتق نیمه‌ساختگی است. در کاربرد بالینی معمولاً از راه تزریق وریدی تجویز می‌شود.

این دارو با هدف‌گیری ساخت DNA، تکثیر سلول‌های تومور را مهار می‌کند. به‌تنهایی یا اغلب همراه با عوامل شیمی‌درمانی دیگر مانند 5-فلوئورواوراسیل و اسید فولینیک تجویز می‌شود.

سازوکار اثر آن چگونه است؟

• ایرینوتکان در بدن به شکل فعال، یعنی متابولیتی به نام SN-38، تبدیل می‌شود. SN-38 آنزیم توپوایزومراز I را مهار می‌کند که در تقسیم سلولی نقشی حیاتی دارد.
• توپوایزومراز I با برش موقت ساختار ابرمارپیچ DNA، به سلول در تنظیم همانندسازی و رونویسی DNA کمک می‌کند. ایرینوتکان مانع ترمیم برش‌های موقت DNA توسط این آنزیم می‌شود. در نتیجه، شکستگی‌های رشتهٔ DNA ایجاد می‌شوند و آسیب‌های ترمیم‌ناپذیر برای سلول به وجود می‌آورند. سلول‌های آسیب‌دیده با آپوپتوز، یعنی مرگ برنامه‌ریزی‌شده، حذف می‌شوند.
• اگرچه این اثر به‌ویژه در سلول‌های تومور با تقسیم سریع برجسته‌تر است، می‌تواند برای سلول‌های طبیعی نیز سمیت ایجاد کند. بنابراین تنظیم دقیق دوز و پیگیری بیمار طی درمان با ایرینوتکان اهمیت دارد.

تاریخچهٔ تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)

• 14 ژوئن 1996: FDA داروی Camptosar تولید Pfizer (تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید) را برای درمان سرطان کولورکتال متاستاتیک تأیید کرد.
• 22 اکتبر 1998: FDA با گسترش کاربرد Camptosar، مصرف ایرینوتکان را به‌عنوان درمان خط اول بیماران سرطان کولورکتال متاستاتیک بدون درمان قبلی تأیید کرد.
• 22 اکتبر 2015: FDA داروی Onivyde تولید Ipsen Biopharmaceuticals را همراه با 5-فلوئورواوراسیل و لوکوورین برای بیماران آدنوکارسینوم پانکراس متاستاتیک با پیشرفت پس از درمان مبتنی بر جمسیتابین تأیید کرد.
• 13 فوریهٔ 2024: FDA مصرف Onivyde همراه با اگزالی‌پلاتین، 5-فلوئورواوراسیل و لوکوورین را به‌عنوان درمان خط اول بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم پانکراس متاستاتیک تأیید کرد. این تأیید بر اساس نتایج کارآزمایی بالینی فاز III به نام NAPOLI 3 اعطا شد.

مجوز در ترکیه

موارد دارای مجوز / موارد مصرف درمانی ایرینوتکان هیدروکلراید در جمهوری ترکیه به شرح زیر بیان شده‌اند:

موارد مصرف درمانی

• در درمان سرطان کولورکتال پیشرفته: همراه با 5-FU و اسید فولینیک در بیمارانی که قبلاً برای بیماری پیشرفته شیمی‌درمانی نگرفته‌اند.
• در بیمارانی که به رژیم‌های حاوی 5-FU پاسخ نداده‌اند، به‌تنهایی استفاده می‌شود.
• در درمان خط 2 بیماران سرطان ریهٔ سلول‌کوچکِ عودکرده یا مقاوم به درمان،
• در بیماران سرطان ریهٔ سلول‌کوچک که پس از شیمی‌درمانی خط اول عود کرده یا به درمان مقاوم‌اند، در خط 2 به‌تنهایی یا در رژیم‌های ترکیبی استفاده می‌شود.

آیا ایرینوتکان هیدروکلراید تحت پوشش هزینه است؟

کاربردهای مجوزدار ایرینوتکان در ترکیه به‌ویژه بر درمان سرطان کولورکتال پیشرفته و سرطان ریهٔ سلول‌کوچک متمرکز است. مصرف دیگر انواع، مانند فرمولاسیون‌های لیپوزومی، هنوز در ترکیه مجوز نگرفته است.

قیمت: ویال Campto با دوز 100 mg برابر 1064.7 TL و ویال Campto با دوز 40 mg برابر 454.58 TL است.

سازوکار مقاومت

• ایرینوتکان داروی شیمی‌درمانی قوی است که ساخت DNA در سلول را مختل می‌کند. اما برخی سلول‌های تومور ممکن است به‌مرور به این دارو مقاوم شوند. این مقاومت از تغییرات زیستی مختلف در سطح سلول ناشی می‌شود. سازوکارهای اصلی مقاومت به ایرینوتکان عبارت‌اند از:
• اختلال تبدیل به شکل فعال دارو (مقاومت متابولیک): ایرینوتکان با تبدیل‌شدن توسط آنزیم‌های کبدی به شکل فعال SN-38 در بدن اثر می‌کند. اگر این تبدیل کند شود یا مقدار کافی SN-38 ایجاد نشود، اثربخشی دارو کاهش می‌یابد. این وضعیت معمولاً با فعالیت پایین آنزیم کربوکسیل‌استراز در کبد ارتباط دارد.
• افزایش بیرون‌رانی دارو (پمپ‌های افلوکس): برخی سلول‌های تومور شروع به تولید مقدار زیاد پروتئین‌های ناقل، به‌ویژه ABCB1 / P-gp و ABCG2، می‌کنند که ایرینوتکان و SN-38 را بیرون می‌رانند. با وجود این پروتئین‌ها، دارو به‌اندازهٔ کافی در سلول تجمع نمی‌یابد و اثر آن کاهش پیدا می‌کند.
• کاهش حساسیت توپوایزومراز I: جهش‌های ساختار آنزیم توپوایزومراز I که هدف ایرینوتکان است، ممکن است اتصال دارو به آنزیم را دشوار کنند. آنزیم همچنان می‌تواند کار کند، اما دیگر توسط ایرینوتکان مسدود نمی‌شود؛ در نتیجه سلول تومور بدون تأثیرپذیری به تکثیر ادامه می‌دهد.
• افزایش توان ترمیم آسیب DNA: درمان با ایرینوتکان موجب شکستگی DNA می‌شود. برخی سلول‌های تومور ممکن است با تقویت سازوکارهای ترمیم DNA، به‌ویژه مسیرهایی مانند نوترکیبی همولوگ، این آسیب‌ها را سریع ترمیم کنند. در نتیجه اثر کشندهٔ ایرینوتکان بر سلول کاهش می‌یابد.
• اختلال سازوکارهای آپوپتوز (مرگ سلولی): در حالت طبیعی وقتی ایرینوتکان به DNA آسیب می‌رساند، سلول وضعیت را تشخیص می‌دهد و خود را از بین می‌برد (آپوپتوز). اما در برخی سلول‌های تومور مسیرهای آپوپتوز ممکن است مختل باشند؛ برای مثال با جهش‌های p53. در این وضعیت سلول با وجود آسیب به زندگی ادامه می‌دهد.

جذب

چون ایرینوتکان معمولاً از راه ورید تجویز می‌شود، وارد فرایند جذب گوارشی نمی‌شود و مستقیماً به گردش خون سیستمیک می‌رسد. به این ترتیب فراهمی زیستی بالایی دارد. اندکی پس از تجویز، افزایش سریع سطح پلاسمایی دیده می‌شود.

توزیع

ایرینوتکان قابلیت انتشار در بافت‌های بدن و حجم توزیع بالایی دارد. به میزان متوسط به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود. متابولیت فعال SN-38 نیز به‌شکل مشابه در بافت‌ها پخش می‌شود و به‌ویژه با آسیب‌رساندن به DNA سلول‌های تومور اثر ضدتوموری دارد. ایرینوتکان و SN-38 هر دو می‌توانند مدت معینی در پلاسما و بافت‌ها باقی بمانند.

متابولیسم

• ایرینوتکان در کبد و دیگر بافت‌ها توسط چند سامانهٔ آنزیمی مختلف متابولیزه می‌شود. مسیرهای اصلی عبارت‌اند از:
• از طریق استرازها: ایرینوتکان توسط آنزیم‌های کربوکسیل‌استراز به متابولیت فعال SN-38 تبدیل می‌شود. SN-38 با مهار توپوایزومراز I اثر سیتوتوکسیک خود را ایجاد می‌کند.
• گلوکورونیداسیون: SN-38 در کبد توسط آنزیم UGT1A1 گلوکورونیده و به متابولیت غیرفعال SN-38 گلوکورونید تبدیل می‌شود. در این فرایند، تفاوت‌های ژنتیکی، به‌ویژه آلل‌هایی مانند UGT1A1*28 و *6، ممکن است باعث تفاوت متابولیسم میان افراد شوند.
• متابولیسم اکسیداتیو: ایرینوتکان از طریق آنزیم CYP3A4 به برخی متابولیت‌های غیرفعال نیز تبدیل می‌شود. یکی از این متابولیت‌ها قابلیت تبدیل مجدد به SN-38 فعال توسط استرازها را دارد. این وضعیت ممکن است به‌طور غیرمستقیم اثر دارویی را طولانی کند.

محدودهٔ دوز 

• سرطان کولورکتال متاستاتیک، معمولاً همراه با 5-FU و اسید فولینیک یا به‌تنهایی: رژیم هفتگی، 125 mg/m² به‌صورت IV، هفته‌ای 1 بار با انفوزیون 90 دقیقه‌ای به‌مدت 4 هفته و سپس 2 هفته وقفه. رژیم دوهفته‌ای FOLFIRI: مقدار 180 mg/m² به‌صورت IV هر 14 روز، همراه با اسید فولینیک و 5-FU؛ یکی از رایج‌ترین رژیم‌های دوز. تک‌دارویی: 350 mg/m² به‌صورت IV هر 3 هفته.
• سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک (KHDAK): همراه با شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین، 60–65 mg/m² به‌صورت IV در روزهای 1 و 8، در چرخه‌های هر 3 هفته؛ برای مثال همراه سیس‌پلاتین
• سرطان دهانهٔ رحم، همراه پلاتین: 60 mg/m² به‌صورت IV در روزهای 1 و 8، با چرخه‌های 3 هفته‌ای (در کارآزمایی‌های بالینی استفاده شده است).
• سرطان پانکراس، تجربی یا خط 2: ایرینوتکان پوشیده‌شده با نانوذرات آلبومین (شکل لیپوزومی)، 70–80 mg/m² به‌صورت IV هر 2 هفته، معمولاً همراه با 5-FU/LV
• تومورهای کودکان، که در کارآزمایی‌های بالینی با دوزهای مختلف آزموده شده‌اند: خوراکی یا IV، مقدار 20–50 mg/m² در روز به‌مدت 5 روز، با فاصله‌های 2–3 هفته‌ای؛ در مواردی مانند نوروبلاستوم و رابدومیوسارکوم.

تداخل‌های دارویی

• مهارکننده‌ها و القاکننده‌های CYP3A4: ایرینوتکان در کبد توسط CYP3A4 متابولیزه می‌شود؛ بنابراین داروهای مؤثر بر این آنزیم می‌توانند سطح ایرینوتکان و در نتیجه SN-38 (متابولیت فعال) را تغییر دهند. مهارکننده‌های CYP3A4 با افزایش SN-38 خطر سمیت را بیشتر می‌کنند: کتوکونازول، ایتراکونازول، کلاریترومایسین، ریتوناویر / آتازاناویر / ایندیناویر (مهارکننده‌های پروتئاز HIV) و آب گریپ‌فروت.
• القاکننده‌های CYP3A4، که SN-38 را کاهش می‌دهند و ممکن است اثربخشی کمتر شود: فنی‌توئین، کاربامازپین، ریفامپیسین، دگزامتازون دوز بالا و St. John’s Wort (گل راعی)
• تداخل از طریق آنزیم UGT1A1: SN-38 با آنزیم UGT1A1 غیرفعال می‌شود. داروهای مؤثر بر UGT1A1 ممکن است با تغییر متابولیسم SN-38 موجب سمیت شوند. آتازاناویر، مهارکنندهٔ UGT1A1، ممکن است با افزایش سطح SN-38 به نوتروپنی جدی منجر شود.
• ترکیب با عوامل ضدنئوپلاستیک: 5-فلوئورواوراسیل (5-FU) و اسید فولینیک معمولاً در درمان ترکیبی، مانند پروتکل FOLFIRI، استفاده می‌شوند. سمیت آن‌ها ممکن است افزایش یابد و به‌ویژه عوارض گوارشی باید با دقت پایش شوند. بواسیزوماب: مصرف ترکیبی ممکن است اثربخشی ایرینوتکان را افزایش دهد، اما باید خطر عوارض جدی مانند سوراخ‌شدن دستگاه گوارش پایش شود.
• لوپرامید: برای درمان اسهال دیررس استفاده می‌شود. تداخل ندارد، اما دوزبندی دقیق لازم است.
• داروهای ضدانعقاد، مانند وارفارین: چون ممکن است آنزیم‌های کبدی را تغییر دهند، پیگیری دقیق لازم است.
• داروهای کولینرژیک: ممکن است نشانگان کولینرژیک حاد ناشی از انفوزیون ایرینوتکان دیده شود، شامل تعریق، گرفتگی شکم و افزایش بزاق. آتروپین معمولاً به‌صورت پیشگیرانه استفاده می‌شود.

مواردی که باید به آن‌ها توجه کرد

• باید به اسهال دیررس توجه کرد. اسهالی که پس از 24 ساعت آغاز می‌شود ممکن است تهدیدکنندهٔ حیات باشد. مصرف مایعات فراوان و درمان مناسب اسهال، مانند لوپرامید، لازم است.
• اسهال ناگهانی و علائم کولینرژیک هنگام انفوزیون باید پایش شوند. تعریق، گرفتگی شکم و افزایش بزاق ممکن است دیده شوند. در صورت نیاز می‌توان پیش از درمان آتروپین داد.
• ممکن است سرکوب مغز استخوان ایجاد شود. به‌ویژه کاهش گلبول سفید (نوتروپنی) شایع است. شمارش منظم سلول‌های خون برای پیگیری لازم است و در صورت نیاز درمان حمایتی داده می‌شود.
• عملکرد کبد باید با دقت پایش شود. دارو در کبد متابولیزه می‌شود و آنزیم‌های کبدی و بیلی‌روبین باید بررسی شوند.
• ساختار ژنتیکی ممکن است بر خطر سمیت اثر بگذارد. در بیماران دارای برخی واریانت‌های ژن UGT1A1 ممکن است خطر عوارض بیشتر باشد و کاهش دوز لازم شود.
• در صورت تب، لرز یا علائم عفونت مداخلهٔ فوری لازم است. چون دارو دستگاه ایمنی را سرکوب می‌کند، خطر عفونت بالاست.
• ممکن است مشکلات شدید گوارشی ایجاد شود. زخم دهان، درد شکم یا التهاب دستگاه گوارش ممکن است دیده شوند. به‌ندرت وضعیت‌های جدی مانند سوراخ‌شدن روده ایجاد می‌شود.
• در بارداری نباید مصرف شود، زیرا ممکن است به جنین آسیب برساند. مصرف در مادران شیرده نیز توصیه نمی‌شود.
• بیماران مسن‌تر ممکن است حساس‌تر باشند. تحمل دارو در سالمندان ممکن است پایین باشد و دوز و عوارض جانبی باید از نزدیک پایش شوند.
• مصرف هم‌زمان داروها باید در نظر گرفته شود. به‌ویژه همراه با داروهای مؤثر بر آنزیم‌های کبدی، اثربخشی و عوارض ایرینوتکان ممکن است تغییر کنند.
• در رانندگی و کار با دستگاه‌ها باید احتیاط کرد. اثراتی مانند سرگیجه و خستگی ممکن است فعالیت روزانه را مختل کنند.

عوارض جانبی

• نوتروپنی (کاهش گلبول سفید): تا %80
• تهوع / استفراغ %50–70
• اسهال دیررس %60
• خستگی / ضعف (آستنی) %40–50
• کم‌خونی %30–40
• زخم دهان (استوماتیت / موکوزیت) %20–30
• آلوپسی (ریزش مو) %10–30
• کاهش اشتها (آنورکسی) %10–20
• اسهال زودرس، همراه با نشانگان کولینرژیک، %10–20
• افزایش آنزیم‌های کبدی (AST، ALT و بیلی‌روبین) %10–20
• نوتروپنی تب‌دار %5–10
• عفونت %5–10
• بثورات پوستی و خارش %1–5
• اختلالات الکترولیتی، مانند کاهش سدیم و پتاسیم، %1–5
• افت فشار خون و سرگیجه %1–3
• بیماری بینابینی ریه / عوارض ریوی <%1
• سوراخ‌شدن روده / کولیت شدید <%1
• نارسایی کلیه، ثانویه به کم‌آبی/سپسیس، <%1
• واکنش‌های آنافیلاکتیک <%1