Was ist Irinotecanhydrochlorid (Campto)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Erstattungsstatus

• FDA-Zulassung: Ja (Datum der Erstzulassung: 1996)
• Handelsname: Campto (auch: Camptosar, irinotecan hydrochloride injection)
  
• Wirkstoff: Irinotecanhydrochlorid
  
• Art der Anwendung: Intravenöse Injektion (IV)
  
• Wirkstoffklasse: Chemotherapeutikum/Topoisomerase-I-Inhibitor
  
• Kategorie: Antineoplastisch (zytotoxisches Arzneimittel)
  
• Hersteller: Pfizer (Campto); weitere Generikahersteller sind vorhanden
• Vertrieb in der Türkei: Verfügbar, auf der Erstattungsliste der SGK aufgeführt
• Zugelassene Krebsindikationen: Metastasiertes kolorektales Karzinom, Zervixkarzinom (in Kombinationstherapie), nichtkleinzelliges Lungenkarzinom

Was ist Irinotecanhydrochlorid und wie wirkt es?

Irinotecanhydrochlorid ist ein Chemotherapeutikum zur Behandlung verschiedener solider Tumoren, insbesondere des metastasierten kolorektalen Karzinoms. Es ist ein synthetisch hergestelltes, halbsynthetisches Derivat des natürlichen Stoffes Camptothecin. Im klinischen Einsatz wird es in der Regel intravenös injiziert.

Das Arzneimittel greift in die DNA-Synthese ein und hemmt dadurch die Vermehrung von Tumorzellen. Es wird allein oder häufig in Kombination mit anderen Chemotherapeutika wie 5-Fluorouracil und Folinsäure verabreicht.

Wie wirkt es?

• Irinotecan wird im Körper in seine aktive Form, den Metaboliten SN-38, umgewandelt. SN-38 hemmt die Topoisomerase I, ein Enzym mit einer entscheidenden Rolle bei der Zellteilung.
• Die Topoisomerase I erzeugt vorübergehende Schnitte in der überspiralisierten DNA und hilft der Zelle so, DNA-Replikation und Transkription zu regulieren. Irinotecan verhindert, dass das Enzym diese vorübergehenden Schnitte in der DNA wieder verschließt. Dadurch entstehen DNA-Strangbrüche, die zu irreparablen Zellschäden führen. Die geschädigten Zellen werden durch Apoptose (programmierten Zelltod) beseitigt.
• Diese Wirkung ist bei schnell teilenden Tumorzellen besonders ausgeprägt, kann aber auch normale Zellen toxisch schädigen. Daher sind während einer Irinotecanbehandlung sorgfältige Dosisanpassungen und eine Überwachung der Patienten wichtig.

Zulassungsgeschichte bei der FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde)

• 14. Juni 1996: Die FDA ließ das von Pfizer hergestellte Camptosar (Irinotecanhydrochlorid zur Injektion) zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms zu.
• 22. Oktober 1998: Die FDA erweiterte die Anwendung von Camptosar und ließ Irinotecan als Erstlinientherapie bei zuvor unbehandelten Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom zu.
• 22. Oktober 2015: Die FDA ließ das von Ipsen Biopharmaceuticals hergestellte Onivyde in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin für Patienten mit metastasiertem Pankreasadenokarzinom zu, deren Erkrankung nach einer gemcitabinbasierten Behandlung fortgeschritten war.
• 13. Februar 2024: Die FDA ließ Onivyde in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Pankreasadenokarzinom zu. Die Zulassung beruhte auf den Ergebnissen der klinischen Phase-III-Studie NAPOLI 3.

Zulassung in der Türkei

Die in der Türkei zugelassenen Anwendungsgebiete beziehungsweise therapeutischen Indikationen von Irinotecanhydrochlorid werden wie folgt angegeben:

Therapeutische Indikationen

• Zur Behandlung des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms: zusammen mit 5-FU und Folinsäure bei Patienten, die wegen ihrer fortgeschrittenen Erkrankung noch keine Chemotherapie erhalten haben.
• Als Monotherapie bei Patienten, die auf Behandlungsschemata mit 5-FU nicht angesprochen haben.
• Als Zweitlinientherapie bei rezidiviertem oder therapieresistentem kleinzelligem Lungenkarzinom in der 2. Behandlungslinie,
• Bei kleinzelligem Lungenkarzinom, das nach einer Erstlinienchemotherapie rezidiviert oder therapieresistent ist, wird es in der 2. Behandlungslinie als Einzelwirkstoff oder in Kombinationsschemata eingesetzt.

Wird Irinotecanhydrochlorid erstattet?

Die in der Türkei zugelassenen Anwendungen von Irinotecan konzentrieren sich insbesondere auf die Behandlung des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms und des kleinzelligen Lungenkarzinoms. Andere Varianten wie liposomale Formulierungen sind in der Türkei noch nicht zugelassen.

Preis: Campto 100 mg Durchstechflasche: 1064,7 TL; Campto 40 mg Durchstechflasche: 454,58 TL.

Resistenzmechanismus

• Irinotecan ist ein stark wirksames Chemotherapeutikum, das die DNA-Synthese in der Zelle stört. Manche Tumorzellen können jedoch im Laufe der Zeit eine Resistenz dagegen entwickeln. Diese entsteht durch verschiedene biologische Veränderungen auf zellulärer Ebene. Die wichtigsten Mechanismen der Irinotecanresistenz sind:
• Gestörte Umwandlung in die aktive Arzneimittelform (metabolische Resistenz): Irinotecan wirkt, indem es im Körper durch Leberenzyme in die aktive Form SN-38 umgewandelt wird. Verlangsamt sich diese Umwandlung oder entsteht nicht genügend SN-38, nimmt die Wirksamkeit ab. Dies hängt meist mit einer geringen Aktivität der Carboxylesterase in der Leber zusammen.
• Verstärkte Ausschleusung des Arzneimittels (Effluxpumpen): Manche Tumorzellen beginnen, vermehrt Transportproteine zu bilden, die Irinotecan und SN-38 aus der Zelle transportieren, insbesondere ABCB1/P-gp und ABCG2. Dadurch kann sich das Arzneimittel nicht ausreichend in der Zelle anreichern und seine Wirkung nimmt ab.
• Verminderte Empfindlichkeit der Topoisomerase I: Mutationen in der Struktur des Zielenzyms Topoisomerase I können die Bindung von Irinotecan erschweren. Das Enzym kann weiterhin funktionieren, lässt sich aber nicht mehr durch Irinotecan blockieren. Dadurch vermehrt sich die Tumorzelle unbeeinträchtigt weiter.
• Erhöhte Fähigkeit zur Reparatur von DNA-Schäden: Eine Irinotecanbehandlung verursacht DNA-Brüche. Manche Tumorzellen können ihre DNA-Reparaturmechanismen, insbesondere Wege wie die homologe Rekombination, verstärken und die Schäden rasch beheben. Dadurch nimmt die zelltötende Wirkung von Irinotecan ab.
• Gestörte Apoptosemechanismen (Zelltod): Normalerweise erkennt die Zelle einen durch Irinotecan verursachten DNA-Schaden und zerstört sich selbst (Apoptose). Bei manchen Tumorzellen sind die Apoptosewege jedoch gestört, beispielsweise durch p53-Mutationen. In diesem Fall überlebt die Zelle trotz der Schädigung.

Aufnahme

Da Irinotecan meist intravenös verabreicht wird, durchläuft es keine gastrointestinale Aufnahme, sondern gelangt direkt in den systemischen Kreislauf. Dadurch ist seine Bioverfügbarkeit hoch. Kurz nach der Verabreichung steigt der Plasmaspiegel rasch an.

Verteilung

Irinotecan kann sich in Körpergeweben ausbreiten und besitzt ein großes Verteilungsvolumen. Es bindet mäßig stark an Plasmaproteine. Auch sein aktiver Metabolit SN-38 verteilt sich im Gewebe und entfaltet seine antitumorale Wirkung insbesondere durch DNA-Schäden in Tumorzellen. Sowohl Irinotecan als auch SN-38 können für bestimmte Zeiträume im Plasma und im Gewebe verbleiben.

Stoffwechsel

• Irinotecan wird in der Leber und anderen Geweben durch mehrere Enzymsysteme metabolisiert. Die wichtigsten Stoffwechselwege sind:
• Über Esterasen: Irinotecan wird durch Carboxylesterasen in den aktiven Metaboliten SN-38 umgewandelt. SN-38 entfaltet seine zytotoxische Wirkung durch Hemmung der Topoisomerase I.
• Glucuronidierung: SN-38 wird in der Leber durch das Enzym UGT1A1 glucuronidiert und in den inaktiven Metaboliten SN-38-Glucuronid umgewandelt. Genetische Varianten, insbesondere Allele wie UGT1A1*28 und *6, können dabei zu Stoffwechselunterschieden zwischen einzelnen Menschen führen.
• Oxidativer Stoffwechsel: Irinotecan wird durch das Enzym CYP3A4 auch in einige inaktive Metaboliten umgewandelt. Einer dieser Metaboliten kann durch Esterasen wieder in aktives SN-38 umgewandelt werden. Dadurch kann die pharmakologische Wirkung des Arzneimittels indirekt verlängert werden.

Dosierungsbereich 

• Metastasiertes kolorektales Karzinom (meist in Kombination mit 5-FU und Folinsäure oder als Monotherapie): Wöchentliches Schema: 125 mg/m² IV, 1-mal wöchentlich als 90-minütige Infusion über 4 Wochen, anschließend 2 Wochen Pause. Zweiwöchentliches Schema (FOLFIRI): 180 mg/m² IV alle 14 Tage in Kombination mit Folinsäure und 5-FU; eines der am häufigsten verwendeten Dosierungsschemata. Monotherapie: 350 mg/m² IV alle 3 Wochen.
• Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC): In Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie: 60–65 mg/m² IV an den Tagen 1 und 8, alle 3 Wochen ein Zyklus, beispielsweise zusammen mit Cisplatin.
• Zervixkarzinom (in Kombination mit Platin): 60 mg/m² IV an den Tagen 1 und 8 in 3-wöchigen Zyklen; in klinischen Studien eingesetzt.
• Bauchspeicheldrüsenkrebs (experimentell oder in der 2. Behandlungslinie): Nanopartikuläres, mit Albumin umhülltes Irinotecan (liposomale Form): 70–80 mg/m² IV alle 2 Wochen, meist zusammen mit 5-FU/LV.
• Pädiatrische Tumoren (in klinischen Studien in verschiedenen Dosierungen erprobt): Orale Form oder IV: 20–50 mg/m²/Tag über 5 Tage in Abständen von 2–3 Wochen, beispielsweise bei Neuroblastom oder Rhabdomyosarkom.

Arzneimittelwechselwirkungen

• CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren: Irinotecan wird in der Leber durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Arzneimittel, die dieses Enzym beeinflussen, können deshalb die Irinotecanspiegel und damit die Spiegel des aktiven Metaboliten SN-38 verändern. CYP3A4-Inhibitoren (höheres Toxizitätsrisiko durch einen Anstieg von SN-38): Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir/Atazanavir/Indinavir (HIV-Protease-Inhibitoren), Grapefruitsaft.
• CYP3A4-Induktoren (SN-38 nimmt ab und die Wirksamkeit kann sinken): Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Dexamethason in hoher Dosis, St. John’s Wort (Johanniskraut).
• Wechselwirkungen über das Enzym UGT1A1: SN-38 wird durch UGT1A1 inaktiviert. Arzneimittel, die UGT1A1 beeinflussen, können den Stoffwechsel von SN-38 verändern und Toxizität verursachen. Atazanavir (UGT1A1-Inhibitor) kann durch eine Erhöhung des SN-38-Spiegels eine schwere Neutropenie auslösen.
• Kombinationen mit antineoplastischen Wirkstoffen: 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure werden meist in Kombinationstherapien wie dem FOLFIRI-Protokoll eingesetzt. Die Toxizität kann zunehmen; insbesondere gastrointestinale Nebenwirkungen sollten sorgfältig überwacht werden. Bevacizumab: Bei kombinierter Anwendung kann die Wirksamkeit von Irinotecan steigen, allerdings müssen Risiken schwerer Komplikationen wie einer gastrointestinalen Perforation überwacht werden.
• Loperamid: Wird zur Behandlung verzögert auftretender Diarrhö eingesetzt. Es besteht keine Wechselwirkung, eine sorgfältige Dosierung ist jedoch erforderlich.
• Antikoagulanzien, beispielsweise Warfarin: Da Veränderungen der Leberenzyme auftreten können, ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich.
• Cholinerge Arzneimittel: Im Zusammenhang mit der Irinotecaninfusion kann ein akutes cholinerges Syndrom mit Schwitzen, Bauchkrämpfen und verstärktem Speichelfluss auftreten. Atropin wird in der Regel vorbeugend eingesetzt.

Besonders zu beachtende Situationen

• Auf verzögert auftretende Diarrhö ist zu achten. Durchfall, der nach mehr als 24 Stunden beginnt, kann lebensbedrohlich sein. Reichliche Flüssigkeitsaufnahme und eine geeignete Durchfallbehandlung, beispielsweise mit Loperamid, sind erforderlich.
• Plötzlich auftretender Durchfall und cholinerge Symptome während der Infusion sollten überwacht werden. Schwitzen, Bauchkrämpfe und verstärkter Speichelfluss sind möglich. Bei Bedarf kann vor der Behandlung Atropin verabreicht werden.
• Eine Knochenmarksuppression kann auftreten. Besonders häufig ist eine Abnahme der weißen Blutkörperchen (Neutropenie). Regelmäßige Blutbildkontrollen sind erforderlich. Bei Bedarf erfolgt eine unterstützende Behandlung.
• Die Leberfunktion sollte sorgfältig überwacht werden. Das Arzneimittel wird in der Leber metabolisiert; Leberenzyme und Bilirubinwerte sollten kontrolliert werden.
• Die genetische Ausstattung kann das Toxizitätsrisiko beeinflussen. Patienten mit bestimmten Varianten im UGT1A1-Gen können ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko haben. Bei ihnen kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
• Fieber, Schüttelfrost oder Infektionszeichen erfordern eine sofortige medizinische Versorgung. Wegen der Unterdrückung des Immunsystems besteht ein hohes Infektionsrisiko.
• Schwere Magen-Darm-Beschwerden sind möglich. Wunde Stellen im Mund, Bauchschmerzen oder Entzündungen des Verdauungstrakts können auftreten. Selten entstehen schwere Komplikationen wie ein Darmdurchbruch.
• Das Arzneimittel darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es kann das ungeborene Kind schädigen. Auch bei stillenden Müttern wird die Anwendung nicht empfohlen.
• Ältere Patienten können empfindlicher sein. Sie vertragen das Arzneimittel möglicherweise schlechter; Dosierung und Nebenwirkungen sollten engmaschig überwacht werden.
• Die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel muss berücksichtigt werden. Insbesondere Arzneimittel, die Leberenzyme beeinflussen, können bei gemeinsamer Anwendung die Wirksamkeit und die Nebenwirkungen von Irinotecan verändern.
• Beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen ist Vorsicht geboten. Wirkungen wie Schwindel und Müdigkeit können alltägliche Tätigkeiten beeinträchtigen.

Nebenwirkungen

• Neutropenie (verminderte Zahl weißer Blutkörperchen): bis zu 80%
• Übelkeit/Erbrechen: 50–70%
• Verzögert auftretende Diarrhö: 60%
• Müdigkeit/Schwäche (Asthenie): 40–50%
• Anämie (Blutarmut): 30–40%
• Wunde Stellen im Mund (Stomatitis/Mukositis): 20–30%
• Alopezie (Haarausfall): 10–30%
• Appetitverlust (Anorexie): 10–20%
• Früh auftretende Diarrhö mit cholinergem Syndrom: 10–20%
• Erhöhte Leberwerte (AST, ALT, Bilirubin): 10–20%
• Febrile Neutropenie: 5–10%
• Infektion: 5–10%
• Hautausschlag, Juckreiz: 1–5%
• Elektrolytstörungen (Hyponatriämie, Hypokaliämie): 1–5%
• Blutdruckabfall, Schwindel: 1–3%
• Interstitielle Lungenerkrankung/pulmonale Komplikationen: <1%
• Darmperforation/schwere Kolitis: <1%
• Niereninsuffizienz (sekundär bei Dehydratation/Sepsis): <1%
• Anaphylaktische Reaktionen: <1%