Ce este clorhidratul de irinotecan (Campto)? Aprobarea FDA, autorizarea și rambursarea în Turcia

• Aprobare FDA: Da (prima aprobare: 1996)
• Denumire comercială: Campto (și: Camptosar, soluție injectabilă de clorhidrat de irinotecan)
  
• Substanță activă: Clorhidrat de irinotecan
  
• Mod de administrare: Injecție intravenoasă (IV)
  
• Clasă: Agent chimioterapic / inhibitor al topoizomerazei I
  
• Categorie: Antineoplazic (medicament citotoxic)
  
• Producător: Pfizer (Campto); există și alți producători de medicamente generice
• Disponibilitate în Turcia: Disponibil; inclus pe lista de rambursare SGK din Turcia
• Cancere pentru care este aprobat: Cancer colorectal metastatic, cancer de col uterin (în tratament combinat), cancer pulmonar fără celule mici

Ce este clorhidratul de irinotecan? Cum acționează?

Clorhidratul de irinotecan este un medicament chimioterapic utilizat în tratamentul diverselor tumori solide, în special al cancerului colorectal metastatic. Este un derivat semisintetic obținut dintr-un compus natural numit camptotecină. În practica clinică se administrează de obicei prin injecție intravenoasă.

Medicamentul împiedică proliferarea celulelor tumorale prin țintirea sintezei ADN-ului. Se administrează singur sau, frecvent, în combinație cu alte chimioterapice, precum 5-fluorouracilul și acidul folinic.

Care este mecanismul de acțiune?

• În organism, irinotecanul este transformat în metabolitul activ SN-38. SN-38 inhibă topoizomeraza I, o enzimă cu rol esențial în diviziunea celulară.
• Topoizomeraza I realizează tăieturi temporare în structura suprarăsucită a ADN-ului, ajutând celula să regleze replicarea și transcripția ADN-ului. Irinotecanul împiedică enzima să repare aceste tăieturi temporare. Ca urmare, apar rupturi ale lanțului ADN, care provoacă leziuni ireparabile pentru celulă. Celulele afectate sunt eliminate prin apoptoză (moarte celulară programată).
• Deși acest efect este mai pronunțat în celulele tumorale cu diviziune rapidă, poate provoca toxicitate și în celulele normale. De aceea, ajustarea atentă a dozelor și monitorizarea pacienților sunt importante în timpul tratamentului cu irinotecan.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 14 iunie 1996: FDA a aprobat Camptosar (clorhidrat de irinotecan injectabil), produs de Pfizer, pentru tratamentul cancerului colorectal metastatic.
• 22 octombrie 1998: FDA a extins utilizarea Camptosar, aprobând irinotecanul ca tratament de primă linie pentru pacienții cu cancer colorectal metastatic netratat anterior.
• 22 octombrie 2015: FDA a aprobat Onivyde, produs de Ipsen Biopharmaceuticals, în combinație cu 5-fluorouracil și leucovorin, pentru pacienții cu adenocarcinom pancreatic metastatic progresat după tratament pe bază de gemcitabină.
• 13 februarie 2024: FDA a aprobat Onivyde în combinație cu oxaliplatină, 5-fluorouracil și leucovorin ca tratament de primă linie al adenocarcinomului pancreatic metastatic. Aprobarea s-a bazat pe rezultatele studiului clinic de fază III NAPOLI 3.

Autorizarea în Turcia

Situațiile și indicațiile terapeutice pentru care clorhidratul de irinotecan este autorizat în Republica Turcia sunt descrise astfel:

Indicații terapeutice

• În tratamentul cancerului colorectal avansat: împreună cu 5-FU și acid folinic, la pacienții care nu au primit anterior chimioterapie pentru boala avansată.
• Se utilizează ca monoterapie la pacienții care nu au răspuns la scheme ce conțin 5-FU.
• În linia a 2-a de tratament a cancerului pulmonar cu celule mici recidivat sau rezistent la tratament,
• Se utilizează în linia a 2-a, singur sau în scheme combinate, la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici recidivat ori rezistent după chimioterapia de primă linie.

Se rambursează clorhidratul de irinotecan?

Utilizările autorizate ale irinotecanului în Turcia vizează în special cancerul colorectal avansat și cancerul pulmonar cu celule mici. Alte variante, precum formulările lipozomale, nu sunt încă autorizate în Turcia.

Preț: Flacon Campto 100 mg 1064,7 TL; flaconul Campto 40 mg costă 454,58 TL.

Mecanisme de rezistență

• Irinotecanul este un chimioterapic puternic care perturbă sinteza ADN-ului. Totuși, unele celule tumorale pot dezvolta în timp rezistență la medicament, prin diverse modificări biologice la nivel celular. Principalele mecanisme de rezistență la irinotecan sunt:
• Transformare deficitară în forma activă (rezistență metabolică): irinotecanul acționează după transformarea prin enzime hepatice în forma activă SN-38. Dacă transformarea încetinește sau nu se formează suficient SN-38, eficacitatea scade. Aceasta este asociată de obicei cu activitatea redusă a carboxilesterazei hepatice.
• Eliminare crescută a medicamentului (pompe de eflux): unele celule tumorale produc în exces proteine transportoare care evacuează irinotecanul și SN-38 din celulă, în special ABCB1 / P-gp și ABCG2. Astfel, medicamentul nu se acumulează suficient în celulă, iar efectul lui scade.
• Sensibilitate redusă a topoizomerazei I: mutațiile care modifică structura topoizomerazei I, ținta irinotecanului, pot îngreuna legarea medicamentului de enzimă. Enzima își poate păstra funcția, dar nu mai poate fi blocată de irinotecan, astfel încât celula tumorală continuă să se multiplice fără a fi afectată.
• Capacitate crescută de reparare a ADN-ului: irinotecanul provoacă rupturi ale ADN-ului. Unele celule tumorale își intensifică mecanismele de reparare, în special căi precum recombinarea omoloagă, și remediază rapid leziunile. Astfel, efectul irinotecanului de distrugere a celulei scade.
• Dereglarea mecanismelor apoptozei (morții celulare): în mod normal, când irinotecanul lezează ADN-ul, celula detectează deteriorarea și se autodistruge prin apoptoză. În unele celule tumorale, căile apoptozei pot fi afectate, de exemplu prin mutații p53, iar celula supraviețuiește în pofida leziunilor.

Absorbție

Deoarece irinotecanul se administrează de obicei intravenos, nu trece prin absorbție gastrointestinală, ci ajunge direct în circulația sistemică. Astfel, biodisponibilitatea este ridicată. La scurt timp după administrare, concentrația plasmatică crește rapid.

Distribuție

Irinotecanul se răspândește în țesuturi și are un volum mare de distribuție. Se leagă moderat de proteinele plasmatice. Metabolitul activ SN-38 se distribuie similar în țesuturi și exercită efect antitumoral în special prin lezarea ADN-ului celulelor tumorale. Atât irinotecanul, cât și SN-38 pot persista anumite intervale în plasmă și țesuturi.

Metabolizare

• Irinotecanul este metabolizat prin mai multe sisteme enzimatice din ficat și alte țesuturi. Principalele căi metabolice sunt:
• Prin esteraze: carboxilesterazele transformă irinotecanul în metabolitul activ SN-38. SN-38 inhibă topoizomeraza I și exercită astfel efectul citotoxic.
• Glucuronoconjugare: în ficat, enzima UGT1A1 glucuronoconjugă SN-38, transformându-l în metabolitul inactiv SN-38 glucuronid. Variațiile genetice, în special alele precum UGT1A1*28 și *6, pot determina diferențe de metabolizare între persoane.
• Metabolizare oxidativă: irinotecanul este transformat și în metaboliți inactivi prin enzima CYP3A4. Unul dintre aceștia poate fi reconvertit de esteraze în SN-38 activ, ceea ce poate prelungi indirect efectul farmacologic al medicamentului.

Dozare 

• Cancer colorectal metastatic (de obicei în combinație cu 5-FU și acid folinic sau în monoterapie). Schema săptămânală: 125 mg/m² IV, de 1 dată pe săptămână, în perfuzie de 90 de minute, timp de 4 săptămâni, apoi pauză de 2 săptămâni. La două săptămâni (schema FOLFIRI): 180 mg/m² IV, la fiecare 14 zile, în combinație cu acid folinic și 5-FU (una dintre cele mai utilizate scheme de dozare). Monoterapie: 350 mg/m² IV, la fiecare 3 săptămâni.
• Cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC): în combinație cu chimioterapie pe bază de platină, 60–65 mg/m² IV în zilele 1 și 8, în cicluri la fiecare 3 săptămâni (de exemplu, împreună cu cisplatină).
• Cancer de col uterin (în combinație cu platină): 60 mg/m² IV în zilele 1 și 8, în cicluri de 3 săptămâni (utilizat în studii clinice).
• Cancer pancreatic (experimental sau în linia a 2-a): irinotecan acoperit cu nanoparticule de albumină (formă lipozomală), 70–80 mg/m² IV, la fiecare 2 săptămâni (de obicei împreună cu 5-FU/LV).
• Tumori pediatrice (testat în studii clinice la diverse doze): oral sau IV, 20–50 mg/m²/zi timp de 5 zile, la intervale de 2–3 săptămâni (în afecțiuni precum neuroblastomul și rabdomiosarcomul).

Interacțiuni medicamentoase

• Inhibitori și inductori CYP3A4: irinotecanul este metabolizat în ficat prin enzima CYP3A4. Medicamentele care afectează această enzimă pot modifica nivelul irinotecanului și, implicit, al metabolitului activ SN-38. Inhibitori CYP3A4 (creșterea SN-38 mărește riscul de toxicitate): ketoconazol, itraconazol, claritromicină, ritonavir / atazanavir / indinavir (inhibitori ai proteazei HIV), suc de grepfrut.
• Inductori CYP3A4 (scad SN-38 și pot reduce eficacitatea): fenitoină, carbamazepină, rifampicină, dexametazonă în doze mari, St. John’s Wort (sunătoare).
• Interacțiuni prin enzima UGT1A1: SN-38 este inactivat de UGT1A1. Medicamentele care afectează UGT1A1 pot modifica metabolizarea SN-38 și provoca toxicitate. Atazanavirul, inhibitor UGT1A1, poate crește SN-38 și determina neutropenie severă.
• Combinații cu antineoplazice: 5-fluorouracilul (5-FU) și acidul folinic se utilizează frecvent în tratament combinat, de exemplu în protocolul FOLFIRI. Toxicitatea poate crește; în special reacțiile adverse gastrointestinale trebuie monitorizate atent. Bevacizumab: asocierea poate crește eficacitatea irinotecanului, dar trebuie urmărite riscurile unor complicații grave, precum perforația gastrointestinală.
• Loperamidă: utilizată pentru diareea cu debut tardiv. Nu există interacțiune, dar dozarea necesită atenție.
• Anticoagulante, de exemplu warfarină: este necesară monitorizare atentă, deoarece pot apărea modificări ale enzimelor hepatice.
• Medicamente colinergice: perfuzia de irinotecan poate provoca un sindrom colinergic acut, cu transpirații, crampe abdominale și salivație crescută. Atropina se utilizează de obicei preventiv.

Precauții

• Atenție la diareea cu debut tardiv. Diareea care începe după 24 de ore poate pune viața în pericol. Sunt necesare aport abundent de lichide și tratament antidiareeic adecvat, de exemplu loperamidă.
• Diareea bruscă și manifestările colinergice apărute în timpul perfuziei trebuie urmărite. Pot apărea transpirații, crampe abdominale și salivație crescută. Dacă este necesar, se poate administra atropină înaintea tratamentului.
• Poate apărea supresie medulară. Scăderea leucocitelor, în special neutropenia, este frecventă. Sunt necesare hemograme periodice și, la nevoie, tratament de susținere.
• Funcția hepatică trebuie urmărită atent. Medicamentul se metabolizează în ficat; enzimele hepatice și bilirubina trebuie controlate.
• Profilul genetic poate influența riscul de toxicitate. Anumite variante ale genei UGT1A1 pot crește riscul reacțiilor adverse. La acești pacienți poate fi necesară reducerea dozei.
• Febra, frisoanele sau semnele de infecție impun intervenție de urgență. Riscul de infecție este ridicat, deoarece medicamentul suprimă sistemul imunitar.
• Pot apărea probleme gastrointestinale severe: leziuni bucale, dureri abdominale sau inflamație digestivă. Rareori se pot dezvolta complicații grave, precum perforația intestinală.
• Nu trebuie utilizat în sarcină, deoarece poate afecta copilul nenăscut. Utilizarea nu este recomandată nici în timpul alăptării.
• Pacienții vârstnici pot fi mai sensibili și pot tolera mai greu medicamentul. Doza și reacțiile adverse trebuie urmărite îndeaproape.
• Medicamentele administrate concomitent trebuie luate în considerare. În special cele care influențează enzimele hepatice pot modifica eficacitatea și reacțiile adverse ale irinotecanului.
• Este necesară prudență la conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor. Amețeala și oboseala pot afecta activitățile zilnice.

Reacții adverse

• Neutropenie (scăderea leucocitelor): până la 80%
• Greață / vărsături: 50–70%
• Diaree cu debut tardiv: 60%
• Oboseală / slăbiciune (astenie): 40–50%
• Anemie: 30–40%
• Leziuni bucale (stomatită / mucozită): 20–30%
• Alopecie (căderea părului): 10–30%
• Lipsa poftei de mâncare (anorexie): 10–20%
• Diaree cu debut precoce (cu sindrom colinergic): 10–20%
• Creșterea valorilor hepatice (AST, ALT, bilirubină): 10–20%
• Neutropenie febrilă: 5–10%
• Infecție: 5–10%
• Erupții cutanate, prurit: 1–5%
• Dezechilibre electrolitice (hiponatremie, hipokaliemie): 1–5%
• Hipotensiune arterială, amețeală: 1–3%
• Boală pulmonară interstițială / complicații pulmonare: <1%
• Perforație intestinală / colită severă: <1%
• Insuficiență renală (secundară deshidratării/sepsisului): <1%
• Reacții anafilactice: <1%