İrinotekan Hidroklorür (Campto) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 1996)
- Ticari Adı: Campto (ayrıca: Camptosar, irinotecan hydrochloride injection)
- Etken Madde: İrinotekan hidroklorür
- Uygulama Şekli: İntravenöz enjeksiyon (IV)
- Sınıfı: Kemoterapötik ajan / Topoizomeraz I inhibitörü
- Kategori: Antineoplastik (sitotoksik ilaç)
- Üretici: Pfizer (Campto), diğer jenerik üreticiler mevcuttur
- Türkiye Dağılımı: Mevcut, SGK geri ödeme listesinde yer almaktadır
- Onaylı Olduğu Kanserler: Metastatik kolorektal kanser, Servikal kanser (kombine tedavide), Küçük hücreli dışı akciğer kanseri
İrinotekan Hidroklorür Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
İrinotekan hidroklorür, özellikle metastatik kolorektal kanser başta olmak üzere çeşitli solid tümörlerin tedavisinde kullanılan bir kemoterapi ilacıdır. Kamptotesin adı verilen doğal bir bileşikten türetilmiştir ve sentezlenmiş bir yarı sentetik türevdir. Klinik kullanımda genellikle intravenöz enjeksiyon yoluyla uygulanır.
Bu ilaç, DNA sentezini hedef alarak tümör hücrelerinin çoğalmasını engeller. Tek başına veya sıklıkla 5-fluorourasil ve folinik asit gibi diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon şeklinde uygulanır.
Etki mekanizması nasıldır?
- İrinotekan vücutta aktif forma dönüşerek SN-38 adlı metabolite çevrilir. SN-38, hücre bölünmesi sırasında kritik rol oynayan bir enzim olan topoizomeraz I'i inhibe eder.
- Topoizomeraz I, DNA'nın süper spiral yapısını geçici olarak keserek hücrenin DNA replikasyonunu ve transkripsiyonunu düzenlemesine yardımcı olur. İrinotekan, bu enzimin DNA üzerindeki geçici kesikleri tamir etmesini engeller. Sonuç olarak, DNA zinciri kırıkları oluşur ve bu durum hücre için onarılamaz hasarlara yol açar. Hasar gören hücreler apoptoz (programlı hücre ölümü) ile yok edilir.
- Bu etki, özellikle hızlı bölünen tümör hücrelerinde daha belirgin olmakla birlikte, normal hücreler üzerinde de toksik etkilere neden olabilir. Bu nedenle irinotekan tedavisi sırasında dikkatli doz ayarlamaları ve hasta takibi önemlidir.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 14 Haziran 1996: FDA, Pfizer tarafından üretilen Camptosar'ı (irinotekan hidroklorür enjeksiyonu) metastatik kolorektal kanser tedavisi için onayladı.
- 22 Ekim 1998: FDA, Camptosar'ın kullanımını genişleterek, irinotekan'ın daha önce tedavi almamış metastatik kolorektal kanser hastalarında birinci basamak tedavi olarak kullanımını onayladı.
- 22 Ekim 2015: FDA, Ipsen Biopharmaceuticals tarafından üretilen Onivyde'ı, gemcitabin bazlı tedavi sonrası progresyon gösteren metastatik pankreas adenokarsinomu hastalarında, 5-fluorourasil ve lökovorin ile kombinasyon halinde kullanımını onayladı.
- 13 Şubat 2024: FDA, Onivyde'ın oksaliplatin, 5-fluorourasil ve lökovorin ile kombinasyon halinde, metastatik pankreas adenokarsinomu olan hastalarda birinci basamak tedavi olarak kullanımını onayladı. Bu onay, NAPOLI 3 adlı faz III klinik çalışmanın sonuçlarına dayanarak verildi.
Türkiye Ruhsatı
İrinotekan Hidroklorür'ün ülkemizde T.C. ruhsatlı olduğu durumlar / terapötik endikasyonlar şu şekilde belirtilmiştir:
Terapötik Endikasyonlar
- İlerlemiş kolorektal kanser tedavisinde:İlerlemiş hastalık için daha önceden kemoterapi almamış hastalarda 5-FU ve folinik asit ile beraber.
- 5-FU içeren tedavi rejimleri ile cevap alınamayan hastalarda tek ajan olarak kullanılır.
- Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. Basamak tedavisinde,
- Küçük hücreli akciğer kanserinde birinci basamak kemoterapi sonrası yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavide tek ilaç olarak veya kombinasyon rejimlerinde kullanılır.
İrinotekan Hidroklorür Geri Ödemesi Var mı?
İrinotekan'ın Türkiye'deki ruhsatlı kullanımları, özellikle ileri evre kolorektal kanser ve küçük hücreli akciğer kanseri tedavilerine odaklanmaktadır. Lipozomal formülasyonlar gibi diğer varyantların kullanımı ise henüz Türkiye'de ruhsatlandırılmamıştır.
Fiyatı: Campto 100 mg flakon 967.91 TL ,Campto 40 mg flakon 454.58 TL dir.
Direnç Mekanizması
- İrinotekan, hücrede DNA sentezini bozan güçlü bir kemoterapötiktir. Ancak bazı tümör hücreleri zamanla bu ilaca karşı direnç geliştirebilir. Bu direnç, hücresel düzeyde gerçekleşen çeşitli biyolojik değişimlerle oluşur. İrinotekan direncinin başlıca mekanizmaları şunlardır:
- İlacın Aktif Formuna Dönüşümde Bozulma (Metabolik Direnç):İrinotekan, vücutta karaciğer enzimleri tarafından SN-38 adlı aktif forma dönüştürülerek etkisini gösterir. Eğer bu dönüşüm yavaşlarsa ya da yeterli miktarda SN-38 oluşmazsa, ilacın etkinliği azalır. Bu durum genellikle karaciğerdeki karboksilesteraz enziminin düşük aktivitesiyle ilişkilidir.
- Artan İlaç Atılımı (Efluks Pompaları): Bazı tümör hücreleri, irinotekan ve SN-38’i hücre dışına atan taşıyıcı proteinleri (özellikle ABCB1 / P-gp ve ABCG2) fazla miktarda üretmeye başlar. Bu proteinler sayesinde ilaç hücre içinde yeterli düzeyde birikemez ve etkisi azalır.
- Topoizomeraz I Duyarlılığının Azalması:İrinotekan’ın hedefi olan topoizomeraz I enziminin yapısında meydana gelen mutasyonlar, ilacın bu enzime bağlanmasını zorlaştırabilir. Enzim hâlâ işlevini sürdürebilirken irinotekan tarafından bloke edilemez hale gelir, böylece tümör hücresi etkilenmeden çoğalmaya devam eder.
- DNA Hasarını Onarma Kapasitesinin Artması: İrinotekan tedavisi DNA’da kırılmalara neden olur. Bazı tümör hücreleri, DNA tamir mekanizmalarını (özellikle homolog rekombinasyon gibi yolları) güçlendirerek bu hasarları hızla onarabilir. Böylece irinotekan’ın hücreyi öldürücü etkisi azalır.
- Apoptoz (Hücre Ölümü) Mekanizmalarının Bozulması: Normalde irinotekan DNA’ya hasar verdiğinde hücre bu durumu algılar ve kendini yok eder (apoptoz). Ancak bazı tümör hücrelerinde apoptoz yollarında bozulmalar olabilir (örneğin p53 mutasyonları gibi). Bu durumda hücre, hasara rağmen yaşamaya devam eder.
Emilim
İrinotekan genellikle damar yoluyla (intravenöz) uygulandığından, gastrointestinal emilim sürecine girmez ve doğrudan sistemik dolaşıma geçer. Bu sayede biyoyararlanımı yüksek olur. İlaç uygulamadan kısa süre sonra plazma düzeylerinde hızla artış gözlenir.
Dağılım
İrinotekan, vücut dokularına yayılma kapasitesine sahip olup, geniş bir dağılım hacmine sahiptir. Plazma proteinlerine orta derecede bağlanır. Aktif metaboliti SN-38 de benzer şekilde dokulara yayılır; özellikle tümör hücrelerinde DNA hasarına yol açarak antitümör etkisini gösterir. Hem irinotekan hem de SN-38, hem plazmada hem de dokularda belirli sürelerle kalabilir.
Metabolizma
- İrinotekan, karaciğerde ve diğer dokularda birkaç farklı enzim sistemi tarafından metabolize edilir. Başlıca metabolik yollar:
- Esterazlar aracılığıyla: İrinotekan, karboksilesteraz enzimleri tarafından SN-38 adlı aktif bir metabolite dönüştürülür. SN-38, topoizomeraz I enzimini inhibe ederek sitotoksik etkisini gösterir.
- Glukuronidasyon: SN-38, karaciğerde UGT1A1 enzimi tarafından glukuronide edilerek SN-38 glukuronid şeklinde inaktif bir metabolite çevrilir. Bu süreçte genetik varyasyonlar, özellikle UGT1A1*28 ve *6 gibi alleller, bireyler arası metabolizma farklarına neden olabilir.
- Oksidatif metabolizma: İrinotekan, CYP3A4 enzimi aracılığıyla bazı inaktif metabolitlere de dönüştürülür. Bu metabolitlerden biri, esterazlar tarafından yeniden aktif SN-38’e dönüşebilecek potansiyele sahiptir. Bu durum, ilacın farmakolojik etkisinin dolaylı yoldan uzamasına neden olabilir.
Doz Aralığı
- Metastatik Kolorektal Kanser (Genellikle 5-FU ve folinik asitle kombinasyon veya monoterapi şeklinde), Haftalık rejim : 125 mg/m² IV, haftada 1 kez, 90 dakika infüzyonla, 4 hafta boyunca, sonra 2 hafta ara.İki haftada bir (FOLFIRI rejimi): 180 mg/m² IV, her 14 günde bir, folinik asit ve 5-FU ile kombinasyon şeklinde (En yaygın kullanılan doz rejimlerinden biridir.) Monoterapi:350 mg/m² IV, her 3 haftada bir.
- Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK):Platin bazlı kemoterapiyle kombinasyon: 60–65 mg/m² IV, gün 1 ve 8, her 3 haftada bir siklus(örn. sisplatin ile birlikte)
- Serviks Kanseri (Platin ile kombinasyon halinde): 60 mg/m² IV, gün 1 ve 8, 3 haftalık döngülerle (Klinik çalışmalarda kullanılmıştır.)
- Pankreas Kanseri (Deneysel veya 2. Basamak: Nanopartikül albüminle kaplı irinotekan (liposomal form ): 70–80 mg/m² IV, her 2 haftada bir (genellikle 5-FU/LV ile birlikte)
- Pediatrik Tümörler (Klinik çalışmalarda çeşitli dozlarla denenmiştir): Oral form veya IV:20–50 mg/m²/gün, 5 gün süreyle, 2–3 haftalık aralarla(Nöroblastom, rabdomyosarkom gibi durumlarda).
İlaç Etkileşimleri
- CYP3A4 İnhibitörleri ve İndükleyicileri:İrinotekan karaciğerde CYP3A4 enzimiyle metabolize edilir. Bu nedenle bu enzimi etkileyen ilaçlar irinotekan düzeylerini ve dolayısıyla SN-38 (aktif metabolit) seviyelerini değiştirebilir. CYP3A4 İnhibitörleri (SN-38 artışı ile toksisite riski artar).Ketokonazol,Itrakonazol,Klaritromisin,Ritonavir / Atazanavir / Indinavir (HIV proteaz inhibitörleri), Greyfut suyu
- CYP3A4 İndükleyicileri (SN-38 azalır ve etkinlik azalabilir): Fenitoin,Karbamazepin,Rifampisin,Deksametazon (yüksek doz),St. John’s Wort (Sarı kantaron)
- UGT1A1 Enzimi Üzerinden Etkileşimler: SN-38, UGT1A1 enzimi ile inaktive edilir. UGT1A1’i etkileyen ilaçlar, SN-38 metabolizmasını değiştirerek toksisiteye yol açabilir. Atazanavir (UGT1A1 inhibitörü),SN-38 düzeyini artırarak ciddi nötropeniye yol açabilir.
- Antineoplastik Ajanlarla Kombinasyonlar: 5-Fluorourasil (5-FU) ve Folinik Asit;Genellikle kombinasyon tedavisinde kullanılır (örn. FOLFIRI protokolü). Toksisiteleri artabilir, özellikle gastrointestinal yan etkiler dikkatle izlenmelidir.Bevacizumab:Kombine kullanıldığında irinotekanın etkinliği artabilir, ancak gastrointestinal perforasyon gibi ciddi komplikasyon riskleri izlenmelidir.
- Loperamid:Geç başlayan diyare tedavisinde kullanılır. Etkileşim yoktur, ancak dikkatli dozaj gerekir.
- Antikoagülanlar (örneğin warfarin):Karaciğer enzimlerinde değişiklik yaratabileceği için dikkatli takip gerekir.
- Kolinerjik ilaçlar:İrinotekan infüzyonuna bağlı akut kolinerjik sendrom görülebilir (terleme, karın krampları, salya artışı). Atropin genellikle önleyici olarak kullanılır.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Geç başlayan diyareye dikkat edilmelidir.24 saatten sonra başlayan ishal hayatı tehdit edebilir. Bol sıvı alımı ve uygun ishal tedavisi (örneğin loperamid) gerekir.
- İnfüzyon sırasında ortaya çıkan ani ishal ve kolinerjik belirtiler izlenmelidir.Terleme, karın krampları, salya artışı gibi belirtiler görülebilir. Gerekirse tedavi öncesi atropin uygulanabilir.
- Kemik iliği baskılanması gelişebilir.Özellikle beyaz kan hücrelerinde azalma (nötropeni) sık görülür.Düzenli kan sayımı ile takip edilmelidir. Gerekirse destek tedavisi verilir.
- Karaciğer fonksiyonları dikkatle izlenmelidir.İlaç karaciğerde metabolize edilir; karaciğer enzimleri ve bilirubin değerleri kontrol edilmelidir.
- Genetik yapı toksisite riskini etkileyebilir.UGT1A1 geninde bazı varyasyonlara sahip hastalarda yan etki riski artabilir.Bu kişilerde doz azaltımı gerekebilir.
- Ateş, titreme veya enfeksiyon belirtileri görüldüğünde acil müdahale gerekir.Bağışıklık sistemini baskıladığı için enfeksiyon riski yüksektir.
- Şiddetli mide-bağırsak sorunları oluşabilir.Ağız içi yaralar, karın ağrısı veya sindirim sistemi iltihabı görülebilir.Nadiren bağırsak delinmesi gibi ciddi tablolar gelişebilir.
- Hamilelikte kullanılmamalıdır.Doğmamış bebekte zararlı etkiler oluşturabilir.Emziren annelerde de kullanımı önerilmez.
- İleri yaştaki hastalar daha hassas olabilir.Yaşlı bireylerde ilaca karşı tolerans düşük olabilir, doz ve yan etkiler yakından izlenmelidir.
- Eş zamanlı ilaç kullanımı göz önünde bulundurulmalıdır.Özellikle karaciğer enzimlerini etkileyen ilaçlarla birlikte kullanıldığında irinotekan’ın etkinliği ve yan etkileri değişebilir.
- Araç ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.Baş dönmesi, yorgunluk gibi etkiler günlük aktiviteleri etkileyebilir.
Yan Etkiler
- Nötropeni (beyaz kan hücresi düşüklüğü) %80’e kadar
- Bulantı / kusma%50–70
- Geç başlangıçlı diyare%60
- Yorgunluk / halsizlik (asteni) %40–50
- Anemi (kansızlık) %30–40
- Ağız içi yaralar (stomatit / mukozit) %20–30
- Alopeci (saç dökülmesi) %10–30
- İştah kaybı (anoreksi) %10–20
- Erken başlangıçlı diyare (kolinerjik sendromla birlikte) %10–20
- Karaciğer enzimlerinde yükselme (AST, ALT, bilirubin) %10–20
- Febril nötropeni %5–10
- Enfeksiyon %5–10
- Deride döküntü, kaşıntı%1–5
- Elektrolit dengesizlikleri (hiponatremi, hipokalemi) %1–5
- Tansiyon düşüklüğü, baş dönmesi %1–3
- İnterstisyel akciğer hastalığı / pulmoner komplikasyonlar <%1
- İntestinal perforasyon / ağır kolit <%1
- Böbrek yetmezliği (sekonder dehidratasyon/sepsis) <%1
- Anafilaktik reaksiyonlar <%1
