ما جيمسيتابين (Gemzar)؟ موافقة FDA والترخيص في تركيا وتغطية التكاليف

• معتمد من FDA: نعم (تاريخ الموافقة الأولى: 15 مايو 1996)
• الاسم التجاري والشركة المصنعة والتوزيع في تركيا: الاسم التجاري للجزيء الأصلي الأول Gemzar (Eli Lilly)، ويوجد أيضًا بأسماء جنيسة مختلفة؛ Gemcitabin Koçak (Koçak Farma)، Gemto (Onko & Koçsel)، Gemcitabin Sandoz (Sandoz)، Gemcitar (Nobel İlaç)، Gemsar (Saba İlaç).
• اسم المادة الفعالة: جيمسيتابين
• طريقة الإعطاء: تسريب وريدي (IV)
• الفئة: مضاد استقلاب
• التصنيف: عامل علاج كيميائي
• الشركة المصنعة: Eli Lilly
• السرطانات المعتمد لها: البنكرياس والرئة غير صغير الخلايا والثدي والمبيض والمثانة

ما جيمسيتابين؟

جيمسيتابين نظير ديوكسي سيتيدين معدل بالفلور، ذو نشاط مضاد للورم خاص بدورة الخلية، وخصوصًا الطور S. يوقف نمو الخلايا السرطانية ويسبب موتها.

ما آلية عمل جيمسيتابين؟

• الدخول إلى الخلية: يدخل جيمسيتابين بوساطة بروتينات نقل النوكليوزيد على سطح الخلية.
• التنشيط: يُنشط داخل الخلية بإنزيم ديوكسي سيتيدين كيناز إلى أحادي الفوسفات، ثم ثنائي وثلاثي الفوسفات.
• منع تصنيع DNA: يوقف الشكل النشط ثلاثي الفوسفات تصنيع DNA. يدخل في السلسلة ويمنع استطالتها، فيوقف انقسام الخلية.
• إفساد إصلاح DNA: يعطل آليات بقاء الخلايا السرطانية بإفساد عمليات إصلاح DNA.
• إفساد استقلاب RNA: يؤثر في تصنيع RNA فيفسد إنتاج البروتين ووظائف الخلية.
• تثبيط نمو الورم: يوقف نمو الخلايا الورمية وتكاثرها بتأثيراته على DNA وRNA معًا.
• السمية الانتقائية: يستهدف خصوصًا الخلايا السرطانية سريعة الانقسام، ويقل ضرره على السليمة.

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

• 15 مايو 1996: سرطان البنكرياس: اعتُمد منفردًا لعلاج سرطان البنكرياس المتقدم موضعيًا أو النقيلي.
• 1 ديسمبر 1998: سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC): اعتُمد مع سيسبلاتين لـ NSCLC غير القابل للجراحة أو المتقدم موضعيًا أو النقيلي.
• 19 يوليو 2004: سرطان الثدي النقيلي: حصل على موافقة مع باكليتاكسيل لعلاج سرطان الثدي النقيلي، لمن قاوموا أنظمة الأنثراسيكلين أو تقدم مرضهم بعدها.
• 9 يوليو 2006: سرطان المبيض: اعتُمد مع كاربوبلاتين لسرطان المبيض الظهاري أو البوق أو الصفاق الأولي الناكس والحساس لأنظمة البلاتين.
• 22 نوفمبر 2006: سرطان المثانة: اعتُمد مع سيسبلاتين لسرطان المثانة المتقدم موضعيًا أو النقيلي.
• 8 يوليو 2010: سرطان المبيض (موافقة إضافية): حصل على موافقة إضافية مع كاربوبلاتين لسرطان المبيض الظهاري أو البوق أو الصفاق الأولي الناكس والحساس للبلاتين.
• 6 مارس 2024: سرطان الظهارة البولية (مع سيسبلاتين ونيفولوماب): اعتُمد مع سيسبلاتين ونيفولوماب كخط أول لسرطان الظهارة البولية غير المناسب للاستئصال أو النقيلي.

الترخيص في تركيا

حالات جيمسيتابين المرخصة في الجمهورية التركية / استطباباته العلاجية في بلدنا مذكورة كما يلي:

الاستطبابات العلاجية:

• سرطان المثانة
  • يُستطب جيمسيتابين منفردًا أو مع مشتقات البلاتين لسرطان المثانة المتقدم (موضعيًا أو النقيلي).
• سرطان الرئة غير صغير الخلايا
  • يُستطب جيمسيتابين مع سيسبلاتين كخط أول لسرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم موضعيًا أو النقيلي. وعند منع سيسبلاتين يمكن استخدامه منفردًا أو مع أدوية مثبطة للخلايا.
• سرطان الثدي
  • يُستطب ضمن توليفة لسرطان الثدي المتقدم موضعيًا أو النقيلي. وينبغي سبق إعطاء أنثراسيكلين ما لم يُمنع سريريًا.
• سرطان البنكرياس
  • يُستطب جيمسيتابين للمرضى بحالة جيدة واحتياطي نخاع كافٍ، ذوي السرطان الغدي البنكرياسي المتقدم موضعيًا أو النقيلي.
• سرطان المبيض
  • يُستطب لسرطان المبيض الناكس المقاوم للبلاتين أو التاكسان.

هل تغطى تكاليف جيمسيتابين؟

يُدرج ضمن الأدوية التي لا يُشترط استطبابها عند تشخيص السرطان. وتشمله تغطية SGK لجميع تشخيصات السرطان.

السعر: Gemzar 200 mg في 1 قارورة: 32.48 TL, Gemzar 1000 mg في 1 قارورة:159.53 TL

آلية المقاومة

• انخفاض بروتينات النقل للدخول الخلوي: انخفاض تعبير البروتينات الناقلة المسؤولة عن إدخال جيمسيتابين إلى الخلية يمنع دخول الدواء إليها، فيقلل تأثيره.
• زيادة إنزيمات استقلابية كنازعة أمين السيتيدين: زيادة هذه الإنزيمات في الخلايا السرطانية تحول جيمسيتابين بسرعة لمستقلبات غير نشطة فتقلل تأثيره.
• زيادة استقرار شوكة تضاعف DNA: تحاول الخلايا منع تأثير جيمسيتابين بزيادة استقرار شوكة تضاعف DNA التي يستهدفها.
• آليات المنافسة في استقلاب النوكليوتيدات: تزيد الخلايا السرطانية تركيز النوكليوتيدات الطبيعية وتخلق تنافسًا لمنع وصول جيمسيتابين للهدف.
• تنشيط آليات إصلاح DNA: قد تقلل الخلايا التأثير القاتل لجيمسيتابين بتنشيط إصلاح بديل لترميم أضرار DNA.

الامتصاص

يُعطى جيمسيتابين وريديًا (IV) فقط. ويعتمد الامتصاص على مدة التسريب.

التوزيع

يعتمد توزيع جيمسيتابين على مدة التسريب:

• في التسريب القصير (≤70 دقيقة): لا يتوزع جيمسيتابين على نطاق واسع في الجسم.
• في التسريب الطويل (>70 دقيقة): يتوزع جيمسيتابين ببطء وعلى نطاق واسع في أنسجة الجسم.
• لا يعبر الحاجز الدموي الدماغي: تأثيره في الجهاز العصبي المركزي محدود.
• الارتباط ببروتينات البلازما: ارتباط جيمسيتابين بها ضئيل يمكن إهماله.

الاستقلاب

يُستقلب جيمسيتابين على نطاق واسع ويتحول إلى ديفلورويوريدين (dFdU) مستقلبه؛ ويُطرح نحو %90 من الدواء بهذا الشكل بالبول. وتجري نزع الأمين في الكبد والبلازما والأنسجة المحيطية. وإنزيم الهدم الرئيسي هو نازعة أمين السيتيدين. 

يعتمد عمر نصف الإطراح النهائي على مدة التسريب. في القصير (<70 دقيقة) يتراوح بين 30-90 دقيقة، وفي الطويل (>70 دقيقة) يطول إلى 4-10 ساعات. تعتمد التصفية البلازمية على العمر والجنس، وتنخفض نحو %30 لدى النساء والمسنين.

فاصل الجرعات

• سرطان البنكرياس:
  • الجرعة: 1.000 mg/m² تسريب وريدي (IV) على مدى 30 دقيقة.
  • النظام: مرة أسبوعيًا طوال أول 7 أسابيع، ثم راحة أسبوع. وبعد ذلك مرة أسبوعيًا لفترات 3 أسابيع، ثم راحة 1 أسبوع.
• سرطان المثانة:
  • الاستخدام المنفرد: 1.250 mg/m² تسريب IV على مدى 30 دقيقة في كل دورة 28 يومًا، بالأيام 1 و8 و15.
  • العلاج المركب (مع سيسبلاتين): 1.000 mg/m² تسريب IV على مدى 30 دقيقة في كل دورة 28 يومًا، بالأيام 1 و8 و15. يُعطى سيسبلاتين في اليوم 1 أو 2 بجرعة 70 mg/m².
• سرطان المبيض:
  • الاستخدام المنفرد: 800-1.250 mg/m² تسريب IV على مدى 30 دقيقة في كل دورة 28 يومًا، بالأيام 1 و8 و15.
  • العلاج المركب (مع كاربوبلاتين): 1.000 mg/m² تسريب IV على مدى 30 دقيقة في كل دورة 21 يومًا، بالأيام 1 و8. ويُعطى كاربوبلاتين بعد جيمسيتابين في اليوم 1 لاستهداف EAA قدره 4.0 mg/ml/dak.
• سرطان الثدي:
  • العلاج المركب (مع باكليتاكسيل): 1.250 mg/m² تسريب IV على مدى 30 دقيقة في كل دورة 21 يومًا، بالأيام 1 و8. يُعطى العلاج في اليوم 1 بعد تسريب باكليتاكسيل لمدة 3 ساعات (175 mg/m²).
• سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC):
  • الاستخدام المنفرد: 1.000 mg/m² تسريب IV على مدى 30 دقيقة مرة أسبوعيًا لمدة 3 أسابيع، ثم راحة أسبوع.
  • العلاج المركب (مع سيسبلاتين):
    • نظام 3 أسابيع: 1.250 mg/m² تسريب IV على مدى 30 دقيقة في كل دورة 21 يومًا، بالأيام 1 و8.
    • نظام 4 أسابيع: 1.000 mg/m² تسريب IV على مدى 30 دقيقة في كل دورة 28 يومًا، بالأيام 1 و8 و15.

التداخلات الدوائية

• سيسبلاتين: يزيد جيمسيتابين سمية سيسبلاتين للخلايا. وعند جمعهما تزداد معقدات البلاتين-DNA على DNA، فيحدث ضرر أكبر بالخلايا السرطانية.
• العلاج الإشعاعي: لجيمسيتابين تأثير قوي محسس للإشعاع. وعند جمعه بالإشعاع تزداد حساسية الخلايا له وترتفع فعالية العلاج.

حالات تتطلب الانتباه

• متابعة تعداد الدم الكامل: يُجرى بانتظام أثناء العلاج. وينبغي النظر في خفض الجرعة أو تعليق العلاج عند السمية الدموية.
• القصور الكبدي والكلوي: يُستخدم بحذر عند اضطراب وظائف الكبد و/أو الكلى. وتُوصى المتابعة المنتظمة لزيادة خطر السمية.
• النساء والمرضى المسنون: قد تنخفض تصفية جيمسيتابين لدى النساء والمرضى المسنين. وقد يؤدي ذلك إلى الشعور بتأثيرات الدواء لمدة أطول.
• الحمل والرضاعة: فئة الحمل D. يُتجنب بالحمل، ويُمنع تمامًا لدى المرضعات.

الآثار الجانبية

أُبلغ عنها من الأكثر شيوعًا إلى الأقل كما يلي:

1. تثبيط النخاع: أثر معتمد على الجرعة، وأشيع مظاهره قلة العدلات والصفيحات وفقر الدم. تحدث أدنى القيم عادة بالأيام 10-14 وتتحسن حتى اليوم 21.
2. الغثيان والقيء: خفيفان إلى متوسطين عادة لدى %70 من المرضى. وأُبلغ عن الإسهال و/أو التهاب المخاطية بنسبة %15-20.
3. متلازمة شبيهة بالإنفلونزا: تتظاهر بحمى ووهن وقشعريرة وصداع وألم عضلي. لوحظت لدى %20. وقد تظهر حمى دون عدوى خلال أول 6-12 ساعة بعد العلاج، وعادة تكون خفيفة.
4. السمية الكبدية: ترتبط بارتفاع ترانسامينازات المصل والبيليروبين.
5. السمية الرئوية: قد تظهر بضيق نفس خفيف والتهاب رئة دوائي. وأُبلغ نادرًا عن متلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS).
6. تفاعل التسريب: قد يظهر باحمرار وتورم الوجه وصداع وضيق نفس و/أو انخفاض الضغط. ويرتبط عادة بسرعة التسريب ويتحسن بإبطائه أو إيقافه.
7. السمية الكلوية: قد تحدث بيلة بروتينية ودموية خفيفتان. وأُبلغ نادرًا عن المتلازمة اليوريمية الانحلالية (HÜS) والفرفرية قليلة الصفيحات الخثارية (TTP).
8. التفاعلات الجلدية: يظهر الطفح البقعي الحطاطي والحكة عادة بالجذع والأطراف. وقد يحدث التهاب جلد استذكاري إشعاعي (radiation recall dermatitis). والثعلبة نادرة.