Gemsitabin (Gemzar) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu

• FDA Onaylı: Evet (İlk onay tarihi: 15 Mayıs 1996)
• Kutu Adı ve Üretici, Türkiye Dağıtımı: İlk orijinal molekül kutu adı Gemzar (Eli Lilly), ayrıca farklı jenerik isimlerle de bulunmaktadır; Gemcitabin Koçak (Koçak Farma), Gemto (Onko & Koçsel), Gemcitabin Sandoz (Sandoz), Gemcitar (Nobel İlaç), Gemsar (Saba İlaç).
• Etken Madde Adı: Gemsitabin
• Uygulama Şekli: İntravenöz (IV) infüzyon
• Sınıfı: Antimetabolit
• Kategori: Kemoterapi ajanı
• Üretici: Eli Lilly
• Onaylı Olduğu Kanserler: Pankreas, küçük hücreli dışı akciğer, meme, over, mesane kanserleri

Gemsitabin Nedir?

Gemsitabin, flor ile modifiye edilmiş bir deoksisitidin analoğu olup, özellikle S-fazında hücre döngüsüne özgü antitümör aktivite gösterir. Kanser hücrelerinin büyümesini durdurur ve ölümlerine yol açar.

Gemsitabinin Etki Mekanizması Nasıldır?

• Hücreye Alım: Gemsitabin, hücre yüzeyinde bulunan nükleosid taşıyıcı proteinleri aracılığıyla hücre içine alınır.
• Aktif Hale Gelme: Hücre içinde deoksisitidin kinaz enzimi tarafından aktive edilerek monofosfat formuna, ardından difosfat ve trifosfat formuna dönüşür.
• DNA Sentezinin Engellenmesi: Aktif trifosfat formu, DNA sentezini durdurur. DNA zincirine eklenir ve zincirin uzamasını engeller, bu da hücre bölünmesinin durmasına neden olur.
• DNA Tamirinin Bozulması: DNA onarım süreçlerini bozarak kanser hücrelerinin hayatta kalma mekanizmalarını devre dışı bırakır.
• RNA Metabolizmasının Bozulması: RNA sentezini etkileyerek, protein üretimini ve hücre fonksiyonlarını bozar.
• Tümör Büyümesinin Baskılanması: Hem DNA hem de RNA üzerindeki etkileri nedeniyle tümör hücrelerinin büyümesini ve çoğalmasını durdurur.
• Seçici Toksisite: Özellikle hızla bölünen kanser hücrelerini hedef alır, sağlıklı hücrelere daha az zarar verir.

FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi

• 15 Mayıs 1996: Pankreas Kanseri: Lokal ileri veya metastatik pankreas kanseri tedavisi için monoterapi olarak onaylandı.
• 1 Aralık 1998: Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (NSCLC): Sisplatin ile kombinasyon halinde, inoperabl, lokal ileri veya metastatik NSCLC tedavisi için onaylandı.
• 19 Temmuz 2004: Metastatik Meme Kanseri: Paklitaksel ile kombinasyon halinde, metastatik meme kanseri tedavisi için onay aldı. Bu onay, antrasiklin bazlı rejimlere dirençli veya bu tedaviler sonrası progresyon gösteren hastalar içindir.
• 9 Temmuz 2006: Over Kanseri: Platin bazlı rejimlere duyarlı, rekürren epitelyal over, fallop tüpü veya primer peritoneal kanser tedavisi için karboplatin ile kombinasyon halinde kullanım onayı aldı.
• 22 Kasım 2006: Mesane Kanseri: Lokal ileri veya metastatik mesane kanserinde sisplatin ile kombinasyon halinde kullanım için onaylandı.
• 8 Temmuz 2010: Over Kanseri (Ek Onay): Rekürren epitelyal over, fallop tüpü veya primer peritoneal kanseri olan, platin bazlı rejimlere duyarlı hastalar için karboplatin ile kombinasyon halinde kullanım için ek onay aldı.
• 6 Mart 2024: Ürotelyal Karsinom (Sisplatin ve Nivolumab ile Kombinasyon): Rezeksiyona uygun olmayan veya metastatik ürotelyal karsinomlu hastaların birinci basamak tedavisi için sisplatin ve nivolumab ile kombinasyon halinde kullanım onayı aldı.

Türkiye Ruhsatı

Gemsitabin ülkemizde T.C. ruhsatlı olduğu durumlar / terapötik endikasyonlar şu şekilde belirtilmiştir:

Terapötik endikasyonlar:

• Mesane Kanseri
  • Gemsitabin,tek başına veya platin türevi ilaçlarla birlikte ileri evre (lokal ileri veya metastatik) mesane kanserinin tedavisinde endikedir.
• Küçük hücreli dışı akciğer kanseri
  • Gemsitabin,lokal ileri evre veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri tedavisinde sisplatin ile birlikte ilk basamakta endikedir. Sisplatinin kontrendike olduğu hastalarda tek başına yada sitostatik ilaçlarla birlikte kullanılabilir.
• Meme kanseri
  • Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik meme kanserinde kombinasyon tedavisi bünyesinde endikedir. Klinik olarak kontrendike olmadığı takdirde, önceki tedavide antrasiklin uygulanmış olmalıdır.
• Pankreas kanseri
  • Gemsitabin, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik pankreas adenokarsinomlu yeterli kemik iliği rezervi olan iyi durumdaki hastaların tedavisi için endikedir.
• Over kanseri
  • Gemsitabin, platin yada taksana dirençli nüks over kanseri tedavisinde endikedir.

Gemsitabin Geri Ödemesi Var mı?

Kanser tanısında endikasyon şartı aranmayacak ilaçlar listesinde yer almaktadır. Tüm kanser tanılarında SGK geri ödeme kapsamındadır.

Direnç Mekanizması

• Hücreye Alım Taşıyıcı Proteinlerinin Azalması: Gemsitabin'in hücre içine alınmasında görevli taşıyıcı proteinlerin ifadesindeki azalma, ilacın hücreye girişini engelleyerek etkisini azaltır.
• Sitidin Deaminaz Gibi Metabolik Enzimlerin Artışı: Kanser hücresinde sitidin deaminaz gibi enzimlerin artışı, Gemsitabin'i hızlı bir şekilde inaktif metabolitlere dönüştürerek ilacın etkisini azaltır.
• DNA Replikasyon Çatal Stabilitesinin Artışı: Kanser hücreleri, Gemsitabin'in hedeflediği DNA replikasyon çatalının stabilitesini artırarak ilacın etkisini önlemeye çalışır.
• Nükleotid Metabolizmasındaki Rekabetçi Mekanizmalar: Kanser hücreleri, Gemsitabin'in hedefe ulaşmasını engellemek için doğal nükleotidlerin konsantrasyonlarını artırır ve rekabetçi bir ortam yaratır.
• DNA Onarım Mekanizmalarının Aktif Hale Gelmesi: Kanser hücreleri, DNA hasarlarını onarmak için alternatif onarım mekanizmalarını aktive ederek Gemsitabin'in hücre öldürücü etkisini azaltabilir.

Emilim

Gemsitabin sadece intravenöz (IV) yol ile uygulanır. Emilim, infüzyon süresine bağlıdır.

Dağılım

Gemsitabin'in dağılımı infüzyon süresine bağlıdır:

• Kısa İnfüzyonlarda (≤70 dakika): Gemcitabin vücutta geniş bir şekilde dağılmaz.
• Uzun İnfüzyonlarda (>70 dakika): Gemcitabin, yavaş ve geniş bir şekilde vücut dokularına dağılır.
• Kan-Beyin Bariyerini Geçmez: İlacın merkezi sinir sistemi üzerindeki etkisi sınırlıdır.
• Plazma Proteinlerine Bağlanma: Gemcitabin’in plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeydedir.

Metabolizma

Gemsitabin, geniş çapta metabolize olur ve difluorouridin (dFdU) metabolitine dönüşür; ilacın yaklaşık %90'ı bu formda idrarla atılır. Deaminasyon işlemi karaciğer, plazma ve periferik dokularda gerçekleşir. İlacın katabolizmasında rol oynayan anahtar enzim sitidin deaminazdır. 

Terminal eliminasyon yarı ömrü infüzyon süresine bağlıdır. Kısa infüzyonlarda (<70 dakika) yarı ömrü 30-90 dakika arasında değişirken, uzun infüzyonlarda (>70 dakika) yarı ömrü 4-10 saate kadar uzar. Plazma klerensi yaş ve cinsiyete bağlıdır; kadınlarda ve yaşlı bireylerde yaklaşık %30 daha düşüktür.

Doz Aralığı

• Pankreas Kanseri:
  • Doz: 1.000 mg/m² intravenöz (IV) infüzyon, 30 dakika boyunca uygulanır.
  • Rejim: İlk 7 hafta boyunca haftada bir kez uygulanır. Ardından bir hafta ara verilir. Daha sonra, 3 haftalık dönemlerde haftada bir uygulanır, ardından 1 hafta ara verilir.
• Mesane Kanseri:
  • Tek Başına Kullanım: 1.250 mg/m² IV infüzyon, 30 dakika boyunca her 28 günlük kürün 1., 8. ve 15. günlerinde uygulanır.
  • Kombinasyon Tedavisi (Sisplatin ile): 1.000 mg/m² IV infüzyon, 30 dakika boyunca her 28 günlük kürün 1., 8. ve 15. günlerinde uygulanır. Sisplatin 1. günde veya 2. günde 70 mg/m² dozunda verilir.
• Over Kanseri:
  • Tek Başına Kullanım: 800-1.250 mg/m² IV infüzyon, 30 dakika boyunca her 28 günlük kürün 1., 8. ve 15. günlerinde uygulanır.
  • Kombinasyon Tedavisi (Karboplatin ile): 1.000 mg/m² IV infüzyon, 30 dakika boyunca her 21 günlük kürün 1. ve 8. günlerinde uygulanır. Karboplatin, Gemcitabin sonrası 1. günde hedef EAA 4.0 mg/ml/dak olacak şekilde uygulanır.
• Meme Kanseri:
  • Kombinasyon Tedavisi (Paklitaksel ile): 1.250 mg/m² IV infüzyon, 30 dakika boyunca her 21 günlük kürün 1. ve 8. günlerinde uygulanır. Tedavi, 1. günde 3 saatlik paklitaksel infüzyonu (175 mg/m²) sonrası uygulanır.
• Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (NSCLC):
  • Tek Başına Kullanım: 1.000 mg/m² IV infüzyon, 30 dakika boyunca haftada bir kez, 3 hafta süreyle uygulanır. Ardından bir hafta ara verilir.
  • Kombinasyon Tedavisi (Sisplatin ile):
    • 3 Haftalık Rejim: 1.250 mg/m² IV infüzyon, 30 dakika boyunca her 21 günlük kürün 1. ve 8. günlerinde uygulanır.
    • 4 Haftalık Rejim: 1.000 mg/m² IV infüzyon, 30 dakika boyunca her 28 günlük kürün 1., 8. ve 15. günlerinde uygulanır.

İlaç Etkileşimleri

• Sisplatin: Gemsitabin, sisplatinin sitotoksik etkisini artırır. Sisplatin ile kombinasyon halinde kullanıldığında, DNA üzerindeki platinyum-DNA adüklerinin oluşumu artar ve kanser hücrelerinde daha fazla hasar meydana gelir.
• Radyoterapi: Gemsitabin güçlü bir radyosensitizer etkisi gösterir. Radyoterapi ile kombinasyon halinde kullanıldığında, kanser hücrelerinin radyasyona duyarlılığı artar ve tedavi etkinliği yükselir.

Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar

• Tam Kan Sayımı İzlemi: Tedavi sırasında düzenli olarak tam kan sayımı yapılmalıdır. Doz azaltılması veya tedaviye ara verilmesi, hematolojik toksisite durumunda düşünülmelidir.
• Karaciğer ve Böbrek Yetmezliği: Anormal karaciğer ve/veya böbrek fonksiyonu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Artan toksisite riski nedeniyle düzenli izleme önerilir.
• Kadınlar ve Yaşlı Hastalar: Gemsitabin’in temizlenmesi kadınlarda ve yaşlı hastalarda azalabilir. Bu durum, ilacın etkilerinin daha uzun süre hissedilmesine yol açabilir.
• Gebelik ve Emzirme: Gebelik kategorisi D'dir. Gebelikte kullanımından kaçınılmalı, emziren annelerde kullanım tamamen kontrendikedir.

Yan Etkiler

En sık olandan en seyrek olana göre yan etkiler şu şekilde bildirilmştir:

1. Miyelosupresyon: Doza bağımlı bir yan etkidir ve nötropeni, trombositopeni ile anemi miyelosupresyonun en sık görülen belirtileridir. Nadir genellikle 10-14. günlerde meydana gelir ve 21. güne kadar düzelir.
2. Bulantı ve Kusma: Genellikle hafif ila orta derecelidir ve hastaların %70’inde görülür. Diyare ve/veya mukozit %15-20 oranında bildirilmiştir.
3. Grip Benzeri Sendrom: Ateş, halsizlik, üşüme, baş ağrısı ve kas ağrılarıyla kendini gösterir. Hastaların %20’sinde gözlenmiştir. Enfeksiyon olmaksızın ateş, tedaviden sonraki ilk 6-12 saat içinde gelişebilir ve genellikle hafif seyirlidir.
4. Hepatotoksisite: Serum transaminazları ve bilirubin seviyelerinde artış ile ilişkilidir.
5. Pulmoner Toksisite: Hafif nefes darlığı ve ilaç kaynaklı pnömoni şeklinde akciğer toksisitesi görülebilir. Akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) nadiren bildirilmiştir.
6. İnfüzyon Reaksiyonu: Kızarma, yüzde şişlik, baş ağrısı, nefes darlığı ve/veya hipotansiyon şeklinde görülebilir. Genellikle infüzyon hızına bağlıdır ve infüzyonun yavaşlatılması veya durdurulmasıyla düzelir.
7. Renal Toksisite: Hafif proteinüri ve hematüri görülebilir. Nadiren, hemolitik üremik sendrom (HÜS) ve trombotik trombositopenik purpura (TTP) bildirilmiştir.
8. Deri Reaksiyonları: Makülopapüler döküntü ve kaşıntı genellikle gövde ve ekstremitelerde görülür. Radyasyona bağlı dermatit (radiation recall dermatitis) meydana gelebilir. Alopesi nadir görülür.