Ce este gemcitabina (Gemzar)? Aprobarea FDA, autorizația și rambursarea în Turcia

• Aprobată de FDA: Da (data primei aprobări: 15 mai 1996)
• Denumirea comercială și producătorul, distribuția în Turcia: Denumirea comercială inițială a moleculei originale este Gemzar (Eli Lilly); există și diferite denumiri generice: Gemcitabin Koçak (Koçak Farma), Gemto (Onko & Koçsel), Gemcitabin Sandoz (Sandoz), Gemcitar (Nobel İlaç), Gemsar (Saba İlaç).
• Denumirea substanței active: Gemcitabină
• Mod de administrare: Perfuzie intravenoasă (IV)
• Clasă: Antimetabolit
• Categorie: Agent chimioterapic
• Producător: Eli Lilly
• Cancere pentru care este aprobată: Cancer pancreatic, pulmonar fără celule mici, mamar, ovarian și vezical

Ce este gemcitabina?

Gemcitabina este un analog de deoxicitidină modificat cu fluor, cu activitate antitumorală specifică ciclului celular, în special fazei S. Oprește creșterea celulelor canceroase și provoacă moartea acestora.

Care este mecanismul de acțiune al gemcitabinei?

• Pătrunderea în celulă: Gemcitabina pătrunde în celulă prin proteinele transportoare de nucleozide de pe suprafața celulară.
• Activare: În celulă este activată de enzima deoxicitidin-kinază, fiind transformată în forma monofosfat, apoi în formele difosfat și trifosfat.
• Inhibarea sintezei ADN: Forma trifosfat activă oprește sinteza ADN. Se încorporează în lanțul ADN și împiedică alungirea lui, oprind astfel diviziunea celulară.
• Perturbarea reparării ADN: Prin perturbarea proceselor de reparare a ADN-ului, dezactivează mecanismele de supraviețuire ale celulelor canceroase.
• Perturbarea metabolismului ARN: Afectând sinteza ARN, perturbă producția de proteine și funcțiile celulare.
• Suprimarea creșterii tumorale: Prin efectele asupra ADN-ului și ARN-ului, oprește creșterea și multiplicarea celulelor tumorale.
• Toxicitate selectivă: Vizează în special celulele canceroase cu diviziune rapidă, afectând mai puțin celulele sănătoase.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 15 mai 1996: Cancer pancreatic: Aprobată ca monoterapie pentru cancerul pancreatic local avansat sau metastatic.
• 1 decembrie 1998: Cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC): Aprobată în combinație cu cisplatină pentru NSCLC inoperabil, local avansat sau metastatic.
• 19 iulie 2004: Cancer mamar metastatic: Aprobată în combinație cu paclitaxel pentru cancerul mamar metastatic. Aprobarea se referă la pacienții rezistenți la scheme pe bază de antracicline sau cu progresie după acestea.
• 9 iulie 2006: Cancer ovarian: Aprobată în combinație cu carboplatină pentru cancerul epitelial ovarian, tubar sau peritoneal primar recurent, sensibil la scheme pe bază de platină.
• 22 noiembrie 2006: Cancer vezical: Aprobată în combinație cu cisplatină pentru cancerul vezical local avansat sau metastatic.
• 8 iulie 2010: Cancer ovarian (aprobare suplimentară): Aprobare suplimentară în combinație cu carboplatină pentru pacienții cu cancer epitelial ovarian, tubar sau peritoneal primar recurent, sensibil la scheme pe bază de platină.
• 6 martie 2024: Carcinom urotelial (în combinație cu cisplatină și nivolumab): Aprobată în combinație cu cisplatină și nivolumab ca tratament de primă linie pentru carcinomul urotelial nerezecabil sau metastatic.

Autorizația în Turcia

Situațiile în care gemcitabina este autorizată în Republica Turcia, respectiv indicațiile terapeutice, sunt prezentate astfel:

Indicații terapeutice:

• Cancer vezical
  • Gemcitabina este indicată singură sau împreună cu derivați de platină în cancerul vezical avansat (local avansat sau metastatic).
• Cancer pulmonar fără celule mici
  • Gemcitabina este indicată în prima linie, împreună cu cisplatină, pentru cancerul pulmonar fără celule mici local avansat sau metastatic. La pacienții cu contraindicații la cisplatină, poate fi utilizată singură sau cu medicamente citostatice.
• Cancer mamar
  • Gemcitabina este indicată în cadrul tratamentului combinat pentru cancerul mamar local avansat sau metastatic. Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină, dacă aceasta nu a fost contraindicată clinic.
• Cancer pancreatic
  • Gemcitabina este indicată pentru pacienții în stare generală bună, cu adenocarcinom pancreatic local avansat sau metastatic și rezervă medulară adecvată.
• Cancer ovarian
  • Gemcitabina este indicată pentru cancerul ovarian recidivat, rezistent la platină sau taxani.

Gemcitabina este rambursată?

Se află pe lista medicamentelor pentru care nu se cere condiția unei indicații specifice în diagnosticul de cancer. Este rambursată de SGK pentru toate diagnosticele de cancer.

Preț: Gemzar 200 mg, 1 flacon: 32,48 TL, Gemzar 1000 mg, 1 flacon: 159,53 TL

Mecanisme de rezistență

• Reducerea proteinelor transportoare pentru pătrunderea celulară: Scăderea expresiei proteinelor transportoare implicate în pătrunderea gemcitabinei în celulă îi reduce efectul prin împiedicarea accesului celular.
• Creșterea enzimelor metabolice, precum citidin-deaminaza: Creșterea enzimelor precum citidin-deaminaza în celula canceroasă transformă rapid gemcitabina în metaboliți inactivi și îi reduce efectul.
• Creșterea stabilității furcii de replicare ADN: Celulele canceroase încearcă să împiedice efectul gemcitabinei prin creșterea stabilității furcii de replicare ADN pe care aceasta o vizează.
• Mecanisme competitive în metabolismul nucleotidelor: Celulele canceroase cresc concentrațiile nucleotidelor naturale și creează un mediu competitiv pentru a împiedica gemcitabina să ajungă la țintă.
• Activarea mecanismelor de reparare ADN: Celulele canceroase pot reduce efectul citotoxic al gemcitabinei prin activarea unor mecanisme alternative de reparare a leziunilor ADN.

Absorbție

Gemcitabina se administrează exclusiv intravenos (IV). Absorbția depinde de durata perfuziei.

Distribuție

Distribuția gemcitabinei depinde de durata perfuziei:

• Perfuzii scurte (≤70 de minute): Gemcitabina nu se distribuie extensiv în organism.
• Perfuzii lungi (>70 de minute): Gemcitabina se distribuie lent și extensiv în țesuturile organismului.
• Nu traversează bariera hematoencefalică: Efectul medicamentului asupra sistemului nervos central este limitat.
• Legarea de proteinele plasmatice: Legarea gemcitabinei de proteinele plasmatice este neglijabilă.

Metabolizare

Gemcitabina este metabolizată extensiv și transformată în metabolitul  difluorouridină (dFdU) ; aproximativ 90% din medicament este eliminat prin urină sub această formă. Deaminarea are loc în ficat, plasmă și țesuturile periferice. Enzima-cheie implicată în catabolismul medicamentului este citidin-deaminaza. 

Timpul de înjumătățire terminal prin eliminare depinde de durata perfuziei. Pentru perfuziile scurte (<70 de minute), variază între 30-90 de minute, iar pentru cele lungi (>70 de minute) se prelungește până la 4-10 ore. Clearance-ul plasmatic depinde de vârstă și sex, fiind cu aproximativ 30% mai scăzut la femei și vârstnici.

Interval de dozare

• Cancer pancreatic:
  • Doză: 1000 mg/m² prin perfuzie intravenoasă (IV), administrată pe durata a 30 de minute.
  • Schemă: Administrare o dată pe săptămână în primele 7 săptămâni, urmată de o pauză de o săptămână. Ulterior, administrare săptămânală în perioade de 3 săptămâni, urmate de o pauză de 1 săptămână.
• Cancer vezical:
  • Monoterapie: 1250 mg/m² prin perfuzie IV pe durata a 30 de minute, în zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 de zile.
  • Tratament combinat (cu cisplatină): 1000 mg/m² prin perfuzie IV pe durata a 30 de minute, în zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 de zile. Cisplatina se administrează în ziua 1 sau ziua 2, în doză de 70 mg/m².
• Cancer ovarian:
  • Monoterapie: 800-1250 mg/m² prin perfuzie IV pe durata a 30 de minute, în zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 de zile.
  • Tratament combinat (cu carboplatină): 1000 mg/m² prin perfuzie IV pe durata a 30 de minute, în zilele 1 și 8 ale fiecărui ciclu de 21 de zile. Carboplatina se administrează după gemcitabină în ziua 1, pentru o ASC-țintă de 4,0 mg/ml/min.
• Cancer mamar:
  • Tratament combinat (cu paclitaxel): 1250 mg/m² prin perfuzie IV pe durata a 30 de minute, în zilele 1 și 8 ale fiecărui ciclu de 21 de zile. În ziua 1, tratamentul se administrează după perfuzia de paclitaxel de 3 ore (175 mg/m²).
• Cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC):
  • Monoterapie: 1000 mg/m² prin perfuzie IV pe durata a 30 de minute, o dată pe săptămână, timp de 3 săptămâni. Urmează o pauză de o săptămână.
  • Tratament combinat (cu cisplatină):
    • Schemă de 3 săptămâni: 1250 mg/m² prin perfuzie IV pe durata a 30 de minute, în zilele 1 și 8 ale fiecărui ciclu de 21 de zile.
    • Schemă de 4 săptămâni: 1000 mg/m² prin perfuzie IV pe durata a 30 de minute, în zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 de zile.

Interacțiuni medicamentoase

• Cisplatină: Gemcitabina amplifică efectul citotoxic al cisplatinei. În combinație, crește formarea aducților platină-ADN și produce mai multe leziuni în celulele canceroase.
• Radioterapie: Gemcitabina are un efect radiosensibilizant puternic. Utilizată împreună cu radioterapia, crește sensibilitatea celulelor canceroase la radiații și eficacitatea tratamentului.

Situații care necesită atenție

• Monitorizarea hemogramei complete: Hemograma completă trebuie efectuată periodic în timpul tratamentului. În cazul toxicității hematologice, trebuie luate în considerare reducerea dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
• Insuficiență hepatică și renală: Trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu funcție hepatică și/sau renală anormală. Se recomandă monitorizare regulată din cauza riscului crescut de toxicitate.
• Femei și pacienți vârstnici: Eliminarea gemcitabinei poate fi redusă la femei și la vârstnici. În consecință, efectele medicamentului pot fi resimțite mai mult timp.
• Sarcină și alăptare: Categoria pentru sarcină este D. Utilizarea în sarcină trebuie evitată, iar la mamele care alăptează este complet contraindicată.

Reacții adverse

Reacțiile adverse au fost raportate în ordinea descrescătoare a frecvenței astfel:

1. Mielosupresie: Este dependentă de doză, iar neutropenia, trombocitopenia și anemia sunt manifestările cele mai frecvente. Nadirul apare de obicei în zilele 10-14, cu revenire până în ziua 21.
2. Greață și vărsături: De obicei ușoare până la moderate, apar la 70% dintre pacienți. Diareea și/sau mucozita au fost raportate la 15-20%.
3. Sindrom pseudogripal: Se manifestă prin febră, astenie, frisoane, cefalee și dureri musculare. A fost observat la 20% dintre pacienți. Febra fără infecție poate apărea în primele 6-12 ore după tratament și este de obicei ușoară.
4. Hepatotoxicitate: Este asociată cu creșterea transaminazelor serice și a bilirubinei.
5. Toxicitate pulmonară: Poate apărea sub formă de dispnee ușoară și pneumonie indusă medicamentos. Sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS) a fost raportat rar.
6. Reacție la perfuzie: Se poate manifesta prin înroșire, umflarea feței, cefalee, dispnee și/sau hipotensiune. Depinde de obicei de viteza perfuziei și se ameliorează prin încetinirea sau oprirea acesteia.
7. Toxicitate renală: Pot apărea proteinurie și hematurie ușoare. Rar au fost raportate sindrom hemolitic-uremic (SHU) și purpură trombotică trombocitopenică (TTP).
8. Reacții cutanate: Erupția maculopapulară și pruritul apar de obicei pe trunchi și membre. Poate apărea dermatită de reactivare la radiații (radiation recall dermatitis). Alopecia este rară.