جمسیتابین (Gemzar) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت بازپرداخت هزینه

• دارای تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 15 مه 1996)
• نام بسته‌بندی و تولیدکننده، توزیع در ترکیه: نام بسته‌بندی نخستین مولکول اصلی Gemzar (Eli Lilly) است؛ با نام‌های ژنریک مختلف نیز وجود دارد: Gemcitabin Koçak (Koçak Farma)، Gemto (Onko & Koçsel)، Gemcitabin Sandoz (Sandoz)، Gemcitar (Nobel İlaç)، Gemsar (Saba İlaç).
• نام مادهٔ مؤثره: جمسیتابین
• روش تجویز: انفوزیون وریدی (IV)
• رده: آنتی‌متابولیت
• دسته‌بندی: عامل شیمی‌درمانی
• تولیدکننده: Eli Lilly
• سرطان‌هایی که برای آن‌ها تأیید شده است: سرطان‌های پانکراس، ریهٔ سلول غیرکوچک، پستان، تخمدان و مثانه

جمسیتابین چیست؟

جمسیتابین آنالوگ دئوکسی‌سیتیدینِ اصلاح‌شده با فلوئور است که فعالیت ضدتوموری اختصاصی چرخهٔ سلولی، به‌ویژه در فاز S، نشان می‌دهد. رشد سلول‌های سرطانی را متوقف می‌کند و موجب مرگ آن‌ها می‌شود.

سازوکار اثر جمسیتابین چگونه است؟

• ورود به سلول: جمسیتابین از طریق پروتئین‌های ناقل نوکلئوزیدِ موجود در سطح سلول وارد سلول می‌شود.
• فعال شدن: درون سلول، با آنزیم دئوکسی‌سیتیدین کیناز فعال و به شکل مونوفسفات و سپس دی‌فسفات و تری‌فسفات تبدیل می‌شود.
• مهار ساخت DNA: شکل فعال تری‌فسفات، ساخت DNA را متوقف می‌کند. وارد زنجیرهٔ DNA می‌شود و از امتداد آن جلوگیری می‌کند؛ در نتیجه تقسیم سلولی متوقف می‌شود.
• اختلال در ترمیم DNA: با مختل کردن فرایندهای ترمیم DNA، سازوکارهای بقای سلول‌های سرطانی را از کار می‌اندازد.
• اختلال در متابولیسم RNA: با اثر بر ساخت RNA، تولید پروتئین و عملکردهای سلولی را مختل می‌کند.
• مهار رشد تومور: به دلیل اثر بر DNA و RNA، رشد و تکثیر سلول‌های توموری را متوقف می‌کند.
• سمیت انتخابی: به‌ویژه سلول‌های سرطانی با تقسیم سریع را هدف قرار می‌دهد و به سلول‌های سالم آسیب کمتری می‌رساند.

تاریخچهٔ تأیید FDA (سازمان غذا و داروی ایالات متحده)

• 15 مه 1996: سرطان پانکراس: به‌صورت تک‌درمانی برای سرطان پانکراس موضعی پیشرفته یا متاستاتیک تأیید شد.
• 1 دسامبر 1998: سرطان ریهٔ سلول غیرکوچک (NSCLC): در ترکیب با سیس‌پلاتین، برای درمان NSCLC غیرقابل‌جراحی، موضعی پیشرفته یا متاستاتیک تأیید شد.
• 19 ژوئیهٔ 2004: سرطان متاستاتیک پستان: در ترکیب با پاکلیتاکسل برای درمان سرطان متاستاتیک پستان تأیید شد. این تأیید برای بیماران مقاوم به رژیم‌های مبتنی بر آنتراسیکلین یا دارای پیشرفت بیماری پس از این درمان‌هاست.
• 9 ژوئیهٔ 2006: سرطان تخمدان: مصرف آن در ترکیب با کربوپلاتین برای درمان سرطان اپی‌تلیال عودکنندهٔ تخمدان، لولهٔ فالوپ یا سرطان اولیهٔ صفاقِ حساس به رژیم‌های مبتنی بر پلاتین تأیید شد.
• 22 نوامبر 2006: سرطان مثانه: مصرف آن در ترکیب با سیس‌پلاتین برای سرطان مثانهٔ موضعی پیشرفته یا متاستاتیک تأیید شد.
• 8 ژوئیهٔ 2010: سرطان تخمدان (تأیید اضافی): برای بیماران مبتلا به سرطان اپی‌تلیال عودکنندهٔ تخمدان، لولهٔ فالوپ یا سرطان اولیهٔ صفاق که به رژیم‌های مبتنی بر پلاتین حساس بودند، تأیید اضافی مصرف در ترکیب با کربوپلاتین دریافت کرد.
• 6 مارس 2024: کارسینوم اوروتلیال (ترکیب با سیس‌پلاتین و نیوولوماب): برای درمان خط اول بیماران مبتلا به کارسینوم اوروتلیال غیرقابل‌برداشت یا متاستاتیک، مصرف آن در ترکیب با سیس‌پلاتین و نیوولوماب تأیید شد.

مجوز در ترکیه

مواردی که جمسیتابین در ترکیه مجوز دارد / موارد مصرف درمانی آن در ترکیه، به شرح زیر بیان شده‌اند:

موارد مصرف درمانی:

• سرطان مثانه
  • جمسیتابین به‌تنهایی یا همراه با داروهای مشتق پلاتین برای درمان سرطان مثانهٔ پیشرفته (موضعی پیشرفته یا متاستاتیک) اندیکاسیون دارد.
• سرطان ریهٔ سلول غیرکوچک
  • جمسیتابین همراه با سیس‌پلاتین برای درمان خط اول سرطان ریهٔ سلول غیرکوچک موضعی پیشرفته یا متاستاتیک اندیکاسیون دارد. در بیمارانی که سیس‌پلاتین منع مصرف دارد، می‌توان آن را به‌تنهایی یا همراه با داروهای سیتواستاتیک استفاده کرد.
• سرطان پستان
  • جمسیتابین در قالب درمان ترکیبی سرطان پستان موضعی پیشرفته یا متاستاتیک اندیکاسیون دارد. مگر اینکه از نظر بالینی منع مصرف داشته باشد، باید در درمان قبلی آنتراسیکلین تجویز شده باشد.
• سرطان پانکراس
  • جمسیتابین برای درمان بیماران با وضعیت عمومی مناسب و ذخیرهٔ کافی مغز استخوان که به آدنوکارسینوم پانکراس موضعی پیشرفته یا متاستاتیک مبتلا هستند، اندیکاسیون دارد.
• سرطان تخمدان
  • جمسیتابین برای درمان سرطان تخمدان عودکنندهٔ مقاوم به پلاتین یا تاکسان اندیکاسیون دارد.

آیا هزینهٔ جمسیتابین بازپرداخت می‌شود؟

در فهرست داروهایی قرار دارد که برای تشخیص سرطان، شرط اندیکاسیون ندارند. در تمام تشخیص‌های سرطان تحت پوشش بازپرداخت هزینهٔ سازمان تأمین اجتماعی ترکیه (SGK) است.

قیمت: Gemzar 200 mg، 1 ویال: 32.48 TL، Gemzar 1000 mg، 1 ویال:159.53 TL

سازوکار مقاومت

• کاهش پروتئین‌های ناقل ورود به سلول: کاهش بیان پروتئین‌های ناقل دخیل در ورود جمسیتابین به سلول، با جلوگیری از ورود دارو اثر آن را کاهش می‌دهد.
• افزایش آنزیم‌های متابولیک مانند سیتیدین دآمیناز: افزایش آنزیم‌هایی مانند سیتیدین دآمیناز در سلول سرطانی، جمسیتابین را به‌سرعت به متابولیت‌های غیرفعال تبدیل می‌کند و اثر دارو را کاهش می‌دهد.
• افزایش پایداری چنگال همانندسازی DNA: سلول‌های سرطانی با افزایش پایداری چنگال همانندسازی DNA که هدف جمسیتابین است، می‌کوشند از اثر دارو جلوگیری کنند.
• سازوکارهای رقابتی در متابولیسم نوکلئوتید: سلول‌های سرطانی برای جلوگیری از رسیدن جمسیتابین به هدف، غلظت نوکلئوتیدهای طبیعی را افزایش می‌دهند و محیطی رقابتی ایجاد می‌کنند.
• فعال شدن سازوکارهای ترمیم DNA: سلول‌های سرطانی ممکن است با فعال کردن سازوکارهای جایگزین ترمیم آسیب DNA، اثر سلول‌کُش جمسیتابین را کاهش دهند.

جذب

جمسیتابین فقط از مسیر وریدی (IV) تجویز می‌شود. جذب به مدت انفوزیون بستگی دارد.

توزیع

توزیع جمسیتابین به مدت انفوزیون بستگی دارد:

• در انفوزیون‌های کوتاه (≤70 دقیقه): جمسیتابین به‌طور گسترده در بدن توزیع نمی‌شود.
• در انفوزیون‌های طولانی (>70 دقیقه): جمسیتابین به‌آرامی و به‌طور گسترده در بافت‌های بدن توزیع می‌شود.
• از سد خونی‌مغزی عبور نمی‌کند: اثر دارو بر دستگاه عصبی مرکزی محدود است.
• اتصال به پروتئین‌های پلاسما: اتصال جمسیتابین به پروتئین‌های پلاسما ناچیز است.

متابولیسم

جمسیتابین به‌طور گسترده متابولیزه و به دی‌فلورواوریدین (dFdU) تبدیل می‌شود؛ حدود 90% از دارو به این شکل در ادرار دفع می‌شود. دآمیناسیون در کبد، پلاسما و بافت‌های محیطی رخ می‌دهد. آنزیم کلیدی در کاتابولیسم دارو، سیتیدین دآمیناز است. 

نیمه‌عمر حذف نهایی به مدت انفوزیون بستگی دارد. در انفوزیون‌های کوتاه (<70 دقیقه)، نیمه‌عمر بین 30-90 دقیقه و در انفوزیون‌های طولانی (>70 دقیقه) تا 4-10 ساعت است. کلیرانس پلاسما به سن و جنسیت بستگی دارد؛ در زنان و سالمندان حدود 30% کمتر است.

فاصلهٔ دوزها

• سرطان پانکراس:
  • دوز: انفوزیون وریدی (IV) 1000 mg/m² طی 30 دقیقه تجویز می‌شود.
  • رژیم: در 7 هفتهٔ نخست، هفته‌ای یک‌بار تجویز می‌شود. سپس یک هفته وقفه داده می‌شود. پس از آن، در دوره‌های 3 هفته‌ای، هفته‌ای یک‌بار تجویز و سپس 1 هفته وقفه داده می‌شود.
• سرطان مثانه:
  • مصرف به‌تنهایی: انفوزیون IV با دوز 1250 mg/m² طی 30 دقیقه، در روزهای 1، 8 و 15 هر دورهٔ 28 روزه تجویز می‌شود.
  • درمان ترکیبی (با سیس‌پلاتین): انفوزیون IV با دوز 1000 mg/m² طی 30 دقیقه، در روزهای 1، 8 و 15 هر دورهٔ 28 روزه تجویز می‌شود. سیس‌پلاتین در روز 1 یا 2 با دوز 70 mg/m² داده می‌شود.
• سرطان تخمدان:
  • مصرف به‌تنهایی: انفوزیون IV با دوز 800-1250 mg/m² طی 30 دقیقه، در روزهای 1، 8 و 15 هر دورهٔ 28 روزه تجویز می‌شود.
  • درمان ترکیبی (با کربوپلاتین): انفوزیون IV با دوز 1000 mg/m² طی 30 دقیقه، در روزهای 1 و 8 هر دورهٔ 21 روزه تجویز می‌شود. کربوپلاتین در روز 1 پس از جمسیتابین، با EAA هدف برابر 4.0 mg/ml/dak تجویز می‌شود.
• سرطان پستان:
  • درمان ترکیبی (با پاکلیتاکسل): انفوزیون IV با دوز 1250 mg/m² طی 30 دقیقه، در روزهای 1 و 8 هر دورهٔ 21 روزه تجویز می‌شود. درمان در روز 1 پس از انفوزیون 3 ساعتهٔ پاکلیتاکسل (175 mg/m²) انجام می‌شود.
• سرطان ریهٔ سلول غیرکوچک (NSCLC):
  • مصرف به‌تنهایی: انفوزیون IV با دوز 1000 mg/m² طی 30 دقیقه، هفته‌ای یک‌بار به مدت 3 هفته تجویز می‌شود. سپس یک هفته وقفه داده می‌شود.
  • درمان ترکیبی (با سیس‌پلاتین):
    • رژیم 3 هفته‌ای: انفوزیون IV با دوز 1250 mg/m² طی 30 دقیقه، در روزهای 1 و 8 هر دورهٔ 21 روزه تجویز می‌شود.
    • رژیم 4 هفته‌ای: انفوزیون IV با دوز 1000 mg/m² طی 30 دقیقه، در روزهای 1، 8 و 15 هر دورهٔ 28 روزه تجویز می‌شود.

تداخلات دارویی

• سیس‌پلاتین: جمسیتابین اثر سیتوتوکسیک سیس‌پلاتین را افزایش می‌دهد. هنگام مصرف ترکیبی با سیس‌پلاتین، تشکیل ادکت‌های پلاتین–DNA افزایش می‌یابد و آسیب بیشتری به سلول‌های سرطانی وارد می‌شود.
• پرتودرمانی: جمسیتابین اثر حساس‌کنندگی قوی نسبت به پرتو دارد. هنگام مصرف همراه با پرتودرمانی، حساسیت سلول‌های سرطانی به پرتو افزایش می‌یابد و اثربخشی درمان بیشتر می‌شود.

موارد نیازمند توجه

• پایش شمارش کامل خون: شمارش کامل خون باید در طول درمان به‌طور منظم انجام شود. در صورت سمیت خونی، باید کاهش دوز یا وقفه در درمان در نظر گرفته شود.
• نارسایی کبد و کلیه: در بیماران دارای عملکرد غیرطبیعی کبد و/یا کلیه باید با احتیاط استفاده شود. به دلیل افزایش خطر سمیت، پایش منظم توصیه می‌شود.
• زنان و بیماران سالمند: پاک‌سازی جمسیتابین ممکن است در زنان و سالمندان کاهش یابد. این وضعیت می‌تواند موجب تداوم طولانی‌تر اثر دارو شود.
• بارداری و شیردهی: ردهٔ بارداری D است. باید از مصرف آن در بارداری پرهیز شود و مصرف در مادران شیرده کاملاً منع دارد.

عوارض جانبی

عوارض جانبی به‌ترتیب از شایع‌ترین تا نادرترین به این صورت گزارش شده‌اند:

1. سرکوب مغز استخوان: عارضه‌ای وابسته به دوز است و نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و کم‌خونی شایع‌ترین تظاهرات آن هستند. کمترین سطح معمولاً در روزهای 10-14 رخ می‌دهد و تا روز 21 بهبود می‌یابد.
2. تهوع و استفراغ: معمولاً خفیف تا متوسط است و در 70% از بیماران دیده می‌شود. اسهال و/یا موکوزیت با میزان 15-20% گزارش شده است.
3. سندرم شبه‌آنفلوانزا: با تب، ضعف، لرز، سردرد و دردهای عضلانی بروز می‌کند. در 20% از بیماران مشاهده شده است. تب بدون عفونت ممکن است در 6-12 ساعت نخست پس از درمان ایجاد شود و معمولاً خفیف است.
4. سمیت کبدی: با افزایش ترانس‌آمینازهای سرم و سطح بیلی‌روبین مرتبط است.
5. سمیت ریوی: ممکن است سمیت ریوی به‌شکل تنگی نفس خفیف و پنومونی ناشی از دارو دیده شود. سندرم دیسترس تنفسی حاد (ARDS) به‌ندرت گزارش شده است.
6. واکنش انفوزیون: ممکن است به‌شکل برافروختگی، تورم صورت، سردرد، تنگی نفس و/یا افت فشار خون دیده شود. معمولاً به سرعت انفوزیون وابسته است و با کاهش سرعت یا توقف انفوزیون بهبود می‌یابد.
7. سمیت کلیوی: ممکن است پروتئینوری و هماچوری خفیف دیده شود. به‌ندرت سندرم همولیتیک اورمیک (HÜS) و پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک (TTP) گزارش شده‌اند.
8. واکنش‌های پوستی: بثورات ماکولوپاپولر و خارش معمولاً روی تنه و اندام‌ها دیده می‌شوند. ممکن است درماتیت یادآوری پرتو (radiation recall dermatitis) رخ دهد. آلوپسی به‌ندرت دیده می‌شود.