Что такое гемцитабин (Gemzar)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрен FDA: да (первое одобрение: 15 мая 1996 года)
• Торговое название, производитель и поставки в Турцию: оригинальный препарат — Gemzar (Eli Lilly). Также доступны дженерики под различными названиями: Gemcitabin Koçak (Koçak Farma), Gemto (Onko & Koçsel), Gemcitabin Sandoz (Sandoz), Gemcitar (Nobel İlaç), Gemsar (Saba İlaç).
• Действующее вещество: гемцитабин
• Способ применения: внутривенная (IV) инфузия
• Класс: антиметаболит
• Категория: химиотерапевтический препарат
• Производитель: Eli Lilly
• Одобренные виды рака: рак поджелудочной железы, немелкоклеточный рак лёгкого, рак молочной железы, яичников и мочевого пузыря

Что такое гемцитабин?

Гемцитабин — модифицированный фтором аналог дезоксицитидина с противоопухолевой активностью, зависящей от фазы клеточного цикла, особенно S-фазы. Он останавливает рост раковых клеток и вызывает их гибель.

Как действует гемцитабин?

• Поступление в клетку: гемцитабин проникает в клетку с помощью нуклеозидных транспортных белков на её поверхности.
• Активация: внутри клетки фермент дезоксицитидинкиназа активирует его, превращая сначала в монофосфатную, затем в дифосфатную и трифосфатную формы.
• Подавление синтеза DNA: активная трифосфатная форма останавливает синтез DNA. Она встраивается в цепь DNA и препятствует её удлинению, что останавливает деление клетки.
• Нарушение репарации DNA: нарушая восстановление DNA, препарат блокирует механизмы выживания раковых клеток.
• Нарушение метаболизма RNA: воздействуя на синтез RNA, нарушает выработку белков и функции клеток.
• Подавление роста опухоли: воздействие на DNA и RNA останавливает рост и размножение опухолевых клеток.
• Избирательная токсичность: преимущественно действует на быстро делящиеся раковые клетки и меньше повреждает здоровые.

История одобрений FDA — Управления по контролю за продуктами и лекарствами США

• 15 мая 1996 года: Рак поджелудочной железы: одобрен в качестве монотерапии местнораспространённого или метастатического рака поджелудочной железы.
• 1 декабря 1998 года: Немелкоклеточный рак лёгкого (NSCLC): одобрен в комбинации с цисплатином для неоперабельного, местнораспространённого или метастатического NSCLC.
• 19 июля 2004 года: Метастатический рак молочной железы:  Одобрен в комбинации с паклитакселом для лечения метастатического рака молочной железы у пациентов с устойчивостью к схемам на основе антрациклинов или с прогрессированием после них.
• 9 июля 2006 года: Рак яичников: одобрена комбинация с карбоплатином для лечения рецидивирующего эпителиального рака яичников, маточных труб или первичного перитонеального рака, чувствительного к схемам на основе платины.
• 22 ноября 2006 года: Рак мочевого пузыря: одобрена комбинация с цисплатином при местнораспространённом или метастатическом раке мочевого пузыря.
• 8 июля 2010 года: Рак яичников — дополнительное одобрение: получено дополнительное одобрение комбинации с карбоплатином для пациентов с рецидивирующим эпителиальным раком яичников, маточных труб или первичным перитонеальным раком, чувствительным к препаратам платины.
• 6 марта 2024 года: Уротелиальная карцинома — комбинация с цисплатином и ниволумабом: одобрена комбинация с цисплатином и ниволумабом в первой линии лечения нерезектабельной или метастатической уротелиальной карциномы.

Регистрация в Турции

Показания, по которым гемцитабин зарегистрирован в Турции, перечислены следующим образом:

Терапевтические показания:

• Рак мочевого пузыря
  • Гемцитабин показан отдельно или с производными платины для лечения распространённого — местнораспространённого или метастатического — рака мочевого пузыря.
• Немелкоклеточный рак лёгкого
  • Гемцитабин показан вместе с цисплатином в первой линии местнораспространённого или метастатического немелкоклеточного рака лёгкого. При противопоказаниях к цисплатину может применяться отдельно или с цитостатическими препаратами.
• Рак молочной железы
  • Гемцитабин показан в составе комбинированной терапии местнораспространённого или метастатического рака молочной железы. Если нет клинических противопоказаний, предыдущее лечение должно включать антрациклин.
• Рак поджелудочной железы
  • Гемцитабин показан пациентам в удовлетворительном состоянии с достаточным резервом костного мозга при местнораспространённой или метастатической аденокарциноме поджелудочной железы.
• Рак яичников
  • Гемцитабин показан для лечения рецидивирующего рака яичников, устойчивого к платине или таксанам.

Возмещается ли стоимость гемцитабина?

В Турции он включён в перечень препаратов, для которых при диагнозе рака не требуется соблюдение условия по показанию. Возмещение SGK распространяется на все онкологические диагнозы.

Цена: Gemzar 200 mg, 1 флакон: 32,48 TL, Gemzar 1000 mg, 1 флакон: 159,53 TL

Механизм устойчивости

• Снижение количества транспортных белков, обеспечивающих поступление в клетку: снижение экспрессии транспортных белков гемцитабина препятствует проникновению препарата в клетку и ослабляет его действие.
• Увеличение количества метаболических ферментов, например цитидиндезаминазы: повышение уровня таких ферментов в раковых клетках ускоряет превращение гемцитабина в неактивные метаболиты и уменьшает его действие.
• Повышение стабильности репликационной вилки DNA: раковые клетки пытаются противодействовать препарату, повышая стабильность репликационной вилки DNA, на которую действует гемцитабин.
• Конкурентные механизмы метаболизма нуклеотидов: раковые клетки повышают концентрацию естественных нуклеотидов, создавая конкурентную среду и препятствуя достижению мишени гемцитабином.
• Активация механизмов восстановления DNA: включая альтернативные механизмы репарации повреждений DNA, раковые клетки могут ослаблять цитотоксическое действие гемцитабина.

Всасывание

Гемцитабин вводится только внутривенно (IV). Всасывание зависит от продолжительности инфузии.

Распределение

Распределение гемцитабина зависит от длительности инфузии:

• При коротких инфузиях (≤70 минут): гемцитабин не распределяется широко по организму.
• При длительных инфузиях (>70 минут): гемцитабин медленно и широко распределяется в тканях организма.
• Не проходит через гематоэнцефалический барьер: действие препарата на центральную нервную систему ограничено.
• Связывание с белками плазмы: связывание гемцитабина с белками плазмы пренебрежимо мало.

Метаболизм

Гемцитабин активно метаболизируется с образованием  дифторуридина (dFdU) ; около 90% препарата выводится с мочой в этой форме. Дезаминирование происходит в печени, плазме и периферических тканях. Ключевой фермент катаболизма — цитидиндезаминаза. 

Терминальный период полувыведения зависит от длительности инфузии. При коротких инфузиях (<70 минут) он составляет 30-90 минут, при длительных (>70 минут) увеличивается до 4-10 часов. Плазменный клиренс зависит от возраста и пола; у женщин и пожилых людей он приблизительно на 30% ниже.

Диапазон доз

• Рак поджелудочной железы:
  • Доза: внутривенная (IV) инфузия 1000 mg/m² в течение 30 минут.
  • Схема: один раз в неделю в первые 7 недель, затем перерыв на одну неделю. Далее еженедельно в течение 3 недель с последующим перерывом на 1 неделю.
• Рак мочевого пузыря:
  • Монотерапия: внутривенная инфузия 1250 mg/m² в течение 30 минут в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного курса.
  • Комбинация с цисплатином: внутривенная инфузия 1000 mg/m² в течение 30 минут в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного курса. Цисплатин вводят в 1-й или 2-й день в дозе 70 mg/m².
• Рак яичников:
  • Монотерапия: внутривенная инфузия 800-1250 mg/m² в течение 30 минут в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного курса.
  • Комбинация с карбоплатином: внутривенная инфузия 1000 mg/m² в течение 30 минут в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного курса. Карбоплатин вводят в 1-й день после гемцитабина с целевой AUC 4,0 mg/ml/min.
• Рак молочной железы:
  • Комбинация с паклитакселом: внутривенная инфузия 1250 mg/m² в течение 30 минут в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного курса. В 1-й день препарат вводят после 3-часовой инфузии паклитаксела (175 mg/m²).
• Немелкоклеточный рак лёгкого (NSCLC):
  • Монотерапия: внутривенная инфузия 1000 mg/m² в течение 30 минут один раз в неделю на протяжении 3 недель, затем перерыв на одну неделю.
  • Комбинация с цисплатином:
    • Схема на 3 недели: внутривенная инфузия 1250 mg/m² в течение 30 минут в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного курса.
    • Схема на 4 недели: внутривенная инфузия 1000 mg/m² в течение 30 минут в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного курса.

Лекарственные взаимодействия

• Цисплатин: гемцитабин усиливает цитотоксическое действие цисплатина. Их сочетание увеличивает образование платина-DNA-аддуктов и вызывает более выраженное повреждение раковых клеток.
• Лучевая терапия: гемцитабин обладает выраженным радиосенсибилизирующим действием. В сочетании с облучением он повышает чувствительность раковых клеток к радиации и эффективность лечения.

Ситуации, требующие внимания

• Контроль общего анализа крови: во время лечения необходимо регулярно выполнять общий анализ крови. При гематологической токсичности следует рассмотреть снижение дозы или перерыв в лечении.
• Печёночная и почечная недостаточность: при нарушениях функции печени и/или почек препарат следует применять осторожно. Из-за повышенного риска токсичности рекомендуется регулярный контроль.
• Женщины и пожилые пациенты: клиренс гемцитабина у женщин и пожилых пациентов может снижаться, что способно продлить действие препарата.
• Беременность и грудное вскармливание: категория риска при беременности — D. Применения во время беременности следует избегать; при грудном вскармливании оно полностью противопоказано.

Побочные эффекты

Побочные эффекты перечислены от наиболее частых к наиболее редким:

1. Миелосупрессия: дозозависимый побочный эффект, чаще всего проявляющийся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Минимальные показатели, или надир, обычно отмечаются на 10-14-й дни и восстанавливаются к 21-му дню.
2. Тошнота и рвота: обычно лёгкие или умеренные, встречаются у 70% пациентов. Диарея и/или мукозит отмечены в 15-20% случаев.
3. Гриппоподобный синдром: проявляется лихорадкой, слабостью, ознобом, головной и мышечной болью. Наблюдался у 20% пациентов. Лихорадка без инфекции может возникать в первые 6-12 часов после лечения и обычно протекает легко.
4. Гепатотоксичность: связана с повышением сывороточных трансаминаз и билирубина.
5. Лёгочная токсичность: может проявляться лёгкой одышкой и лекарственно-индуцированной пневмонией. Редко сообщалось об остром респираторном дистресс-синдроме (ARDS).
6. Инфузионная реакция: возможны покраснение, отёк лица, головная боль, одышка и/или гипотония. Реакция обычно зависит от скорости инфузии и проходит после её замедления или прекращения.
7. Почечная токсичность: возможны лёгкая протеинурия и гематурия. Редко сообщалось о гемолитико-уремическом синдроме (ГУС) и тромботической тромбоцитопенической пурпуре (TTP).
8. Кожные реакции: макулопапулёзная сыпь и зуд обычно возникают на туловище и конечностях. Возможен радиационный возвратный дерматит (radiation recall dermatitis). Алопеция встречается редко.