რა არის გემციტაბინი (Gemzar)? FDA-ის დამტკიცება, თურქეთში რეგისტრაცია და ანაზღაურების სტატუსი

• FDA-ის მიერ დამტკიცებული: დიახ (პირველი დამტკიცება: 1996 წლის 15 მაისი)
• შეფუთვის დასახელება, მწარმოებელი და გავრცელება თურქეთში: საწყისი ორიგინალური მოლეკულის შეფუთვის სახელია Gemzar (Eli Lilly); არსებობს გენერიკული სახელებითაც: Gemcitabin Koçak (Koçak Farma), Gemto (Onko & Koçsel), Gemcitabin Sandoz (Sandoz), Gemcitar (Nobel İlaç), Gemsar (Saba İlaç).
• მოქმედი ნივთიერება: გემციტაბინი
• შეყვანის წესი: ინტრავენური (IV) ინფუზია
• კლასი: ანტიმეტაბოლიტი
• კატეგორია: ქიმიოთერაპიული აგენტი
• მწარმოებელი: Eli Lilly
• დამტკიცებული სიმსივნეები: პანკრეასის, ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი, ძუძუს, საკვერცხისა და შარდის ბუშტის კიბო

რა არის გემციტაბინი?

გემციტაბინი ფტორით მოდიფიცირებული დეოქსიციტიდინის ანალოგია, რომელიც განსაკუთრებით S-ფაზაში უჯრედული ციკლის სპეციფიკურ სიმსივნის საწინააღმდეგო აქტივობას ავლენს. აჩერებს კიბოს უჯრედების ზრდას და მათ სიკვდილს იწვევს.

როგორ მოქმედებს გემციტაბინი?

• უჯრედში შეღწევა: უჯრედის ზედაპირზე არსებული ნუკლეოზიდების გადამტანი ცილების მეშვეობით უჯრედში შედის.
• აქტივაცია: უჯრედში დეოქსიციტიდინკინაზა მას ააქტიურებს მონოფოსფატად, შემდეგ კი დიფოსფატურ და ტრიფოსფატურ ფორმებად გარდაიქმნება.
• DNA-ის სინთეზის დაბლოკვა: აქტიური ტრიფოსფატი DNA-ის სინთეზს აჩერებს. ჯაჭვში ჩართვით მის გახანგრძლივებას აფერხებს, რის შედეგადაც უჯრედის დაყოფა წყდება.
• DNA-ის აღდგენის დარღვევა: აღდგენის პროცესების დარღვევით კიბოს უჯრედების გადარჩენის მექანიზმებს თიშავს.
• RNA-ის მეტაბოლიზმის დარღვევა: RNA-ის სინთეზზე მოქმედებით ცილების წარმოქმნასა და უჯრედულ ფუნქციებს არღვევს.
• სიმსივნის ზრდის დათრგუნვა: DNA-სა და RNA-ზე მოქმედებით სიმსივნური უჯრედების ზრდასა და გამრავლებას აჩერებს.
• შერჩევითი ტოქსიკურობა: განსაკუთრებით სწრაფად გამყოფ კიბოს უჯრედებს უმიზნებს და ჯანმრთელ უჯრედებს ნაკლებად აზიანებს.

FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის) დამტკიცების ისტორია

• 1996 წლის 15 მაისი: პანკრეასის კიბო: ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური პანკრეასის კიბოს მონოთერაპიად დამტკიცდა.
• 1998 წლის 1 დეკემბერი: ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო (NSCLC): ცისპლატინთან კომბინაციაში არაოპერაბელური, ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური NSCLC-ისთვის დამტკიცდა.
• 2004 წლის 19 ივლისი: მეტასტაზური ძუძუს კიბო: პაკლიტაქსელთან კომბინაციაში მეტასტაზური ძუძუს კიბოსთვის დამტკიცდა. დამტკიცება ანტრაციკლინებზე რეზისტენტულ ან მათი მიღების შემდეგ პროგრესირების მქონე პაციენტებს ეხება.
• 2006 წლის 9 ივლისი: საკვერცხის კიბო: პლატინის სქემებზე მგრძნობიარე განმეორებითი ეპითელური საკვერცხის, ფალოპის მილის ან პირველადი პერიტონეული კიბოსთვის კარბოპლატინთან კომბინაციაში დამტკიცდა.
• 2006 წლის 22 ნოემბერი: შარდის ბუშტის კიბო: ადგილობრივად შორსწასულ ან მეტასტაზურ შარდის ბუშტის კიბოში ცისპლატინთან ერთად გამოყენებისთვის დამტკიცდა.
• 2010 წლის 8 ივლისი: საკვერცხის კიბო (დამატებითი დამტკიცება): პლატინაზე მგრძნობიარე განმეორებითი ეპითელური საკვერცხის, ფალოპის მილის ან პირველადი პერიტონეული კიბოს მქონეთათვის კარბოპლატინთან კომბინაციაში დამატებითი დამტკიცება მიიღო.
• 2024 წლის 6 მარტი: უროთელური კარცინომა (ცისპლატინთან და ნივოლუმაბთან ერთად): არარეზექცირებადი ან მეტასტაზური უროთელური კარცინომის პირველი ხაზის მკურნალობისთვის ცისპლატინთან და ნივოლუმაბთან კომბინაციაში დამტკიცდა.

რეგისტრაცია თურქეთში

თურქეთის რესპუბლიკაში გემციტაბინის რეგისტრირებული მდგომარეობები / თერაპიული ჩვენებები შემდეგია:

თერაპიული ჩვენებები:

• შარდის ბუშტის კიბო
  • გემციტაბინი ცალკე ან პლატინის წარმოებულებთან ერთად შორსწასული (ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური) შარდის ბუშტის კიბოს სამკურნალოდ ნაჩვენებია.
• ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო
  • გემციტაბინი ადგილობრივად შორსწასულ ან მეტასტაზურ ფილტვის არაწვრილუჯრედოვან კიბოში ცისპლატინთან ერთად პირველ ხაზში ნაჩვენებია. ცისპლატინის უკუჩვენებისას ცალკე ან ციტოსტატიკებთან შეიძლება გამოიყენონ.
• ძუძუს კიბო
  • გემციტაბინი ადგილობრივად შორსწასულ ან მეტასტაზურ ძუძუს კიბოში კომბინირებული მკურნალობისთვის ნაჩვენებია. თუ კლინიკური უკუჩვენება არ არსებობს, წინამორბედ მკურნალობაში ანტრაციკლინი უნდა ყოფილიყო გამოყენებული.
• პანკრეასის კიბო
  • გემციტაბინი ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური პანკრეასის ადენოკარცინომის მქონე კარგ მდგომარეობაში მყოფ პაციენტებში, ძვლის ტვინის საკმარისი რეზერვით, ნაჩვენებია.
• საკვერცხის კიბო
  • გემციტაბინი პლატინის ან ტაქსანის მიმართ რეზისტენტული განმეორებითი საკვერცხის კიბოსთვის ნაჩვენებია.

ანაზღაურდება გემციტაბინი?

შედის კიბოს დიაგნოზისას კონკრეტული ჩვენების მოთხოვნის გარეშე გამოყენებული პრეპარატების სიაში. ყველა კიბოს დიაგნოზში SGK-ის ანაზღაურება ვრცელდება.

ფასი: Gemzar 200 mg 1 ფლაკონი: 32,48 TL, Gemzar 1000 mg 1 ფლაკონი:159,53 TL

რეზისტენტობის მექანიზმი

• უჯრედში შემტანი ცილების შემცირება: გემციტაბინის შემტანი ცილების ექსპრესიის შემცირება უჯრედში შეღწევას აფერხებს და მოქმედებას ამცირებს.
• ციტიდინდეზამინაზის მსგავსი მეტაბოლური ფერმენტების მატება: კიბოს უჯრედში ფერმენტების მატება გემციტაბინს სწრაფად არააქტიურ მეტაბოლიტებად გარდაქმნის და ეფექტს ამცირებს.
• DNA-ის რეპლიკაციის ჩანგლის სტაბილურობის ზრდა: კიბოს უჯრედები სამიზნე რეპლიკაციის ჩანგლის სტაბილურობას ზრდის და ამით პრეპარატის მოქმედების თავიდან აცილებას ცდილობს.
• კონკურენტული მექანიზმები ნუკლეოტიდების მეტაბოლიზმში: უჯრედები ბუნებრივი ნუკლეოტიდების კონცენტრაციას ზრდის, კონკურენტულ გარემოს ქმნის და გემციტაბინის სამიზნემდე მისვლას აფერხებს.
• DNA-ის აღდგენის მექანიზმების გააქტიურება: დაზიანების შესაკეთებლად ალტერნატიული მექანიზმების გააქტიურებამ შეიძლება გემციტაბინის უჯრედის დამღუპველი ეფექტი შეამციროს.

შეწოვა

გემციტაბინი მხოლოდ ინტრავენურად (IV) შეჰყავთ. შეწოვა ინფუზიის ხანგრძლივობაზეა დამოკიდებული.

განაწილება

გემციტაბინის განაწილება ინფუზიის ხანგრძლივობაზეა დამოკიდებული:

• მოკლე ინფუზიებში (≤70 წუთი): გემციტაბინი სხეულში ფართოდ არ ნაწილდება.
• ხანგრძლივ ინფუზიებში (>70 წუთი): გემციტაბინი სხეულის ქსოვილებში ნელა და ფართოდ ნაწილდება.
• ჰემატოენცეფალურ ბარიერს არ კვეთს: ცენტრალურ ნერვულ სისტემაზე მოქმედება შეზღუდულია.
• პლაზმის ცილებთან დაკავშირება: პლაზმის ცილებთან დაკავშირება უმნიშვნელოა.

მეტაბოლიზმი

გემციტაბინი ფართოდ მეტაბოლიზდება და დიფტორურიდინის (dFdU) მეტაბოლიტად გარდაიქმნება; დაახლოებით 90% ამ ფორმით შარდში გამოიყოფა. დეზამინირება ღვიძლში, პლაზმასა და პერიფერიულ ქსოვილებში ხდება. მთავარი კატაბოლური ფერმენტია ციტიდინდეზამინაზა. 

ტერმინალური ნახევარდაშლა ინფუზიის ხანგრძლივობაზეა დამოკიდებული. მოკლე ინფუზიისას (<70 წუთი) 30-90 წუთია, ხანგრძლივისას (>70 წუთი) კი 4-10 საათამდე იზრდება. პლაზმური კლირენსი ასაკსა და სქესზეა დამოკიდებული; ქალებსა და ხანდაზმულებში დაახლოებით 30%-ით ნაკლებია.

დოზის დიაპაზონი

• პანკრეასის კიბო:
  • დოზა: 1000 mg/m² ინტრავენური (IV) ინფუზია 30 წუთის განმავლობაში.
  • სქემა: პირველი 7 კვირა კვირაში ერთხელ. შემდეგ ერთი კვირა შესვენება. შემდგომ 3-კვირიან პერიოდებში კვირაში ერთხელ, რასაც 1 კვირა შესვენება მოსდევს.
• შარდის ბუშტის კიბო:
  • ცალკე გამოყენება: 1250 mg/m² IV ინფუზია 30 წუთის განმავლობაში ყოველი 28-დღიანი კურსის 1., 8. და 15. დღეებში.
  • კომბინაცია (ცისპლატინთან): 1000 mg/m² IV ინფუზია 30 წუთის განმავლობაში ყოველი 28-დღიანი კურსის 1., 8. და 15. დღეებში. ცისპლატინი 1. ან 2. დღეს 70 mg/m² დოზით შეჰყავთ.
• საკვერცხის კიბო:
  • ცალკე გამოყენება: 800-1250 mg/m² IV ინფუზია 30 წუთის განმავლობაში ყოველი 28-დღიანი კურსის 1., 8. და 15. დღეებში.
  • კომბინაცია (კარბოპლატინთან): 1000 mg/m² IV ინფუზია 30 წუთის განმავლობაში ყოველი 21-დღიანი კურსის 1. და 8. დღეებში. კარბოპლატინი გემციტაბინის შემდეგ 1. დღეს სამიზნე EAA 4,0 mg/ml/dak დოზით შეჰყავთ.
• ძუძუს კიბო:
  • კომბინაცია (პაკლიტაქსელთან): 1250 mg/m² IV ინფუზია 30 წუთის განმავლობაში ყოველი 21-დღიანი კურსის 1. და 8. დღეებში. მკურნალობა 1. დღეს პაკლიტაქსელის 3-საათიანი ინფუზიის (175 mg/m²) შემდეგ ტარდება.
• ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო (NSCLC):
  • ცალკე გამოყენება: 1000 mg/m² IV ინფუზია 30 წუთის განმავლობაში კვირაში ერთხელ 3 კვირა. შემდეგ ერთი კვირა შესვენება.
  • კომბინაცია (ცისპლატინთან):
    • 3-კვირიანი სქემა: 1250 mg/m² IV ინფუზია 30 წუთის განმავლობაში ყოველი 21-დღიანი კურსის 1. და 8. დღეებში.
    • 4-კვირიანი სქემა: 1000 mg/m² IV ინფუზია 30 წუთის განმავლობაში ყოველი 28-დღიანი კურსის 1., 8. და 15. დღეებში.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედება

• ცისპლატინი: გემციტაბინი ცისპლატინის ციტოტოქსიკურ მოქმედებას აძლიერებს. კომბინაციაში პლატინა-DNA ადუქტების წარმოქმნა იზრდება და კიბოს უჯრედებში მეტი დაზიანება ხდება.
• რადიოთერაპია: გემციტაბინს ძლიერი რადიოსენსიბილიზებელი მოქმედება აქვს. კომბინაციაში კიბოს უჯრედების რადიაციისადმი მგრძნობელობა და მკურნალობის ეფექტიანობა იზრდება.

გასათვალისწინებელი მდგომარეობები

• სისხლის საერთო ანალიზის მონიტორინგი: მკურნალობისას რეგულარული სისხლის საერთო ანალიზია საჭირო. ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობისას დოზის შემცირება ან შესვენება უნდა განიხილონ.
• ღვიძლისა და თირკმლის უკმარისობა: დარღვეული ღვიძლის ან/და თირკმლის ფუნქციისას სიფრთხილეა საჭირო. ტოქსიკურობის გაზრდილი რისკის გამო რეგულარული კონტროლი რეკომენდებულია.
• ქალები და ხანდაზმულები: მათში გემციტაბინის კლირენსი შეიძლება შემცირდეს და პრეპარატის მოქმედება უფრო დიდხანს გაგრძელდეს.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება: ორსულობის კატეგორია D. ორსულობისას გამოყენება თავიდან უნდა იქნეს აცილებული, ხოლო ძუძუთი კვებისას სრულად უკუნაჩვენებია.

გვერდითი მოვლენები

ყველაზე ხშირიდან ყველაზე იშვიათამდე შემდეგი გვერდითი მოვლენებია აღწერილი:

1. მიელოსუპრესია: დოზაზე დამოკიდებული მოვლენაა; ყველაზე ხშირი ნიშნებია ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია და ანემია. მინიმალური მაჩვენებლები ჩვეულებრივ 10-14. დღეებშია და 21. დღემდე აღდგება.
2. გულისრევა და ღებინება: ჩვეულებრივ მსუბუქი ან ზომიერია და 70%-ში გვხვდება. დიარეა და/ან მუკოზიტი 15-20% სიხშირითაა აღწერილი.
3. გრიპისმაგვარი სინდრომი: ცხელება, სისუსტე, შემცივნება, თავისა და კუნთების ტკივილი. დაფიქსირდა პაციენტების 20%-ში. ინფექციის გარეშე ცხელება პირველ 6-12 საათში შეიძლება განვითარდეს და ჩვეულებრივ მსუბუქია.
4. ჰეპატოტოქსიკურობა: დაკავშირებულია შრატის ტრანსამინაზებისა და ბილირუბინის მატებასთან.
5. ფილტვის ტოქსიკურობა: შეიძლება მსუბუქი ქოშინითა და წამლით გამოწვეული პნევმონიით გამოვლინდეს. მწვავე რესპირაციული დისტრეს-სინდრომი (ARDS) იშვიათადაა აღწერილი.
6. ინფუზიური რეაქცია: სიწითლე, სახის შეშუპება, თავის ტკივილი, ქოშინი ან/და ჰიპოტენზია. ჩვეულებრივ სიჩქარეზეა დამოკიდებული და ინფუზიის შენელებით ან შეწყვეტით უმჯობესდება.
7. თირკმლის ტოქსიკურობა: შესაძლებელია მსუბუქი პროტეინურია და ჰემატურია. იშვიათად ჰემოლიზურ-ურემიული სინდრომი (HÜS) და თრომბოზული თრომბოციტოპენიური პურპურა (TTP) აღწერილა.
8. კანის რეაქციები: მაკულოპაპულური გამონაყარი და ქავილი ჩვეულებრივ ტანსა და კიდურებზე გვხვდება. შესაძლებელია რადიაციული დერმატიტის გახსენების რეაქცია (radiation recall dermatitis). ალოპეცია იშვიათია.