Was ist Gemcitabin (Gemzar)? FDA-Zulassung, Zulassung und Erstattung in der Türkei

• FDA-Zulassung: Ja (erste Zulassung: 15. Mai 1996)
• Präparatname, Hersteller und Vertrieb in der Türkei: Das Originalpräparat heißt Gemzar (Eli Lilly). Daneben gibt es Generika unter verschiedenen Namen: Gemcitabin Koçak (Koçak Farma), Gemto (Onko & Koçsel), Gemcitabin Sandoz (Sandoz), Gemcitar (Nobel İlaç), Gemsar (Saba İlaç).
• Wirkstoff: Gemcitabin
• Anwendung: Intravenöse (IV) Infusion
• Klasse: Antimetabolit
• Kategorie: Chemotherapeutikum
• Hersteller: Eli Lilly
• Zugelassene Krebsarten: Bauchspeicheldrüsenkrebs, nichtkleinzelliger Lungenkrebs, Brust-, Eierstock- und Blasenkrebs

Was ist Gemcitabin?

Gemcitabin ist ein durch Fluor modifiziertes Deoxycytidin-Analogon mit zellzyklusspezifischer antitumoraler Wirkung, besonders in der S-Phase. Es stoppt das Wachstum von Krebszellen und führt zu ihrem Absterben.

Wie wirkt Gemcitabin?

• Aufnahme in die Zelle: Gemcitabin gelangt über Nukleosidtransporter an der Zelloberfläche in die Zelle.
• Aktivierung: In der Zelle aktiviert das Enzym Deoxycytidinkinase den Wirkstoff zunächst zur Monophosphatform. Anschließend entstehen die Di- und Triphosphatform.
• Hemmung der DNA-Synthese: Die aktive Triphosphatform stoppt die DNA-Synthese. Sie wird in den DNA-Strang eingebaut und verhindert dessen Verlängerung, wodurch die Zellteilung zum Stillstand kommt.
• Störung der DNA-Reparatur: Durch Störung der DNA-Reparatur werden Überlebensmechanismen der Krebszellen ausgeschaltet.
• Störung des RNA-Stoffwechsels: Die Beeinflussung der RNA-Synthese beeinträchtigt die Proteinproduktion und Zellfunktionen.
• Unterdrückung des Tumorwachstums: Durch die Wirkungen auf DNA und RNA werden Wachstum und Vermehrung von Tumorzellen gestoppt.
• Selektive Toxizität: Es richtet sich besonders gegen rasch teilende Krebszellen und schädigt gesunde Zellen weniger.

Geschichte der Zulassungen durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA

• 15. Mai 1996: Bauchspeicheldrüsenkrebs: Zulassung als Monotherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs.
• 1. Dezember 1998: Nichtkleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC): Zulassung in Kombination mit Cisplatin bei inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC.
• 19. Juli 2004: Metastasierter Brustkrebs: Zulassung zusammen mit Paclitaxel bei metastasiertem Brustkrebs für Patientinnen mit Resistenz gegen anthrazyklinbasierte Schemata oder Fortschreiten nach diesen Behandlungen.
• 9. Juli 2006: Eierstockkrebs: Zulassung in Kombination mit Carboplatin beim rezidivierten epithelialen Ovarial-, Eileiter- oder primären Peritonealkarzinom mit Empfindlichkeit gegenüber platinbasierten Schemata.
• 22. November 2006: Blasenkrebs: Zulassung in Kombination mit Cisplatin bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Blasenkrebs.
• 8. Juli 2010: Eierstockkrebs (zusätzliche Zulassung): Zusätzliche Zulassung zusammen mit Carboplatin bei rezidiviertem epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom mit Empfindlichkeit gegenüber platinbasierten Schemata.
• 6. März 2024: Urothelkarzinom (Kombination mit Cisplatin und Nivolumab): Zulassung in Kombination mit Cisplatin und Nivolumab zur Erstlinientherapie bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom.

Zulassung in der Türkei

Für Gemcitabin werden in der Türkei folgende zugelassene therapeutische Anwendungsgebiete genannt:

Therapeutische Anwendungsgebiete:

• Blasenkrebs
  • Gemcitabin ist allein oder zusammen mit Platinpräparaten zur Behandlung des fortgeschrittenen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Blasenkrebses angezeigt.
• Nichtkleinzelliger Lungenkrebs
  • Gemcitabin ist zusammen mit Cisplatin zur Erstlinientherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs angezeigt. Wenn Cisplatin kontraindiziert ist, kann es allein oder mit anderen Zytostatika eingesetzt werden.
• Brustkrebs
  • Gemcitabin ist als Bestandteil einer Kombinationstherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs angezeigt. Sofern klinisch nicht kontraindiziert, sollte zuvor ein Anthrazyklin verabreicht worden sein.
• Bauchspeicheldrüsenkrebs
  • Gemcitabin ist zur Behandlung von Patienten in gutem Allgemeinzustand mit ausreichender Knochenmarkreserve bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreasadenokarzinom angezeigt.
• Eierstockkrebs
  • Gemcitabin ist bei rezidiviertem Eierstockkrebs mit Platin- oder Taxanresistenz angezeigt.

Wird Gemcitabin erstattet?

Es steht auf der türkischen Liste von Arzneimitteln, bei denen bei einer Krebsdiagnose keine Indikationsbedingung verlangt wird. Die SGK erstattet es bei allen Krebsdiagnosen.

Preis: Gemzar 200 mg, 1 Durchstechflasche: 32,48 TL, Gemzar 1000 mg, 1 Durchstechflasche: 159,53 TL

Resistenzmechanismen

• Weniger Transportproteine für die Zellaufnahme: Eine geringere Expression der Transportproteine für Gemcitabin hemmt dessen Aufnahme in die Zelle und schwächt seine Wirkung.
• Zunahme von Stoffwechselenzymen wie Cytidindeaminase: Vermehrte Enzyme wie Cytidindeaminase in Krebszellen wandeln Gemcitabin rasch in inaktive Metaboliten um und schwächen seine Wirkung.
• Höhere Stabilität der DNA-Replikationsgabel: Krebszellen versuchen die Wirkung zu verhindern, indem sie die Stabilität der von Gemcitabin angegriffenen DNA-Replikationsgabel erhöhen.
• Konkurrierende Mechanismen im Nukleotidstoffwechsel: Krebszellen erhöhen die Konzentration natürlicher Nukleotide und schaffen dadurch Konkurrenzbedingungen, die verhindern sollen, dass Gemcitabin sein Ziel erreicht.
• Aktivierung von DNA-Reparaturmechanismen: Durch die Aktivierung alternativer Reparaturmechanismen für DNA-Schäden können Krebszellen die zelltötende Wirkung von Gemcitabin abschwächen.

Aufnahme

Gemcitabin wird ausschließlich intravenös (IV) verabreicht. Die Aufnahme hängt von der Infusionsdauer ab.

Verteilung

Die Verteilung von Gemcitabin hängt von der Infusionsdauer ab:

• Bei kurzen Infusionen (≤70 Minuten): Gemcitabin verteilt sich nicht weit im Körper.
• Bei langen Infusionen (>70 Minuten): Gemcitabin verteilt sich langsam und weiträumig im Körpergewebe.
• Überwindet die Blut-Hirn-Schranke nicht: Die Wirkung auf das zentrale Nervensystem ist begrenzt.
• Bindung an Plasmaproteine: Die Plasmaproteinbindung von Gemcitabin ist vernachlässigbar.

Stoffwechsel

Gemcitabin wird umfassend verstoffwechselt und in den Metaboliten  Difluoruridin (dFdU)  umgewandelt. Etwa 90% des Medikaments werden in dieser Form mit dem Urin ausgeschieden. Die Desaminierung erfolgt in Leber, Plasma und peripheren Geweben. Das Schlüsselenzym beim Abbau ist Cytidindeaminase. 

Die terminale Eliminationshalbwertszeit hängt von der Infusionsdauer ab. Bei kurzen Infusionen (<70 Minuten) beträgt sie 30-90 Minuten, bei langen Infusionen (>70 Minuten) verlängert sie sich auf 4-10 Stunden. Die Plasmaclearance hängt von Alter und Geschlecht ab; bei Frauen und älteren Menschen ist sie etwa 30% niedriger.

Dosierungsbereich

• Bauchspeicheldrüsenkrebs:
  • Dosis: 1.000 mg/m² als intravenöse (IV) Infusion über 30 Minuten.
  • Schema: Zunächst während der ersten 7 Wochen einmal wöchentlich, gefolgt von einer Woche Pause. Danach einmal wöchentlich über jeweils 3 Wochen, anschließend 1 Woche Pause.
• Blasenkrebs:
  • Monotherapie: 1.250 mg/m² als IV-Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1., 8. und 15. jedes 28-tägigen Zyklus.
  • Kombinationstherapie mit Cisplatin: 1.000 mg/m² als IV-Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1., 8. und 15. jedes 28-tägigen Zyklus. Cisplatin wird an Tag 1. oder Tag 2. mit 70 mg/m² verabreicht.
• Eierstockkrebs:
  • Monotherapie: 800-1.250 mg/m² als IV-Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1., 8. und 15. jedes 28-tägigen Zyklus.
  • Kombinationstherapie mit Carboplatin: 1.000 mg/m² als IV-Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1. und 8. jedes 21-tägigen Zyklus. Carboplatin wird nach Gemcitabin an Tag 1. mit einer Ziel-AUC von 4,0 mg/ml/min verabreicht.
• Brustkrebs:
  • Kombinationstherapie mit Paclitaxel: 1.250 mg/m² als IV-Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1. und 8. jedes 21-tägigen Zyklus. An Tag 1. erfolgt die Gabe nach einer 3-stündigen Paclitaxel-Infusion mit 175 mg/m².
• Nichtkleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC):
  • Monotherapie: 1.000 mg/m² als IV-Infusion über 30 Minuten einmal wöchentlich für 3 Wochen. Anschließend eine Woche Pause.
  • Kombinationstherapie mit Cisplatin:
    • 3-wöchiges Schema: 1.250 mg/m² als IV-Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1. und 8. jedes 21-tägigen Zyklus.
    • 4-wöchiges Schema: 1.000 mg/m² als IV-Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1., 8. und 15. jedes 28-tägigen Zyklus.

Wechselwirkungen

• Cisplatin: Gemcitabin verstärkt die zytotoxische Wirkung von Cisplatin. Bei gemeinsamer Anwendung entstehen mehr Platin-DNA-Addukte und stärkere Schäden in Krebszellen.
• Strahlentherapie: Gemcitabin wirkt stark strahlensensibilisierend. In Kombination mit Strahlentherapie erhöht es die Strahlenempfindlichkeit der Krebszellen und die Wirksamkeit der Behandlung.

Wichtige Vorsichtsmaßnahmen

• Kontrolle des Blutbilds: Während der Behandlung muss regelmäßig das Blutbild kontrolliert werden. Bei hämatologischer Toxizität sind eine Dosisreduktion oder eine Behandlungspause zu erwägen.
• Leber- und Niereninsuffizienz: Bei abnormer Leber- und/oder Nierenfunktion ist eine vorsichtige Anwendung erforderlich. Wegen des erhöhten Toxizitätsrisikos werden regelmäßige Kontrollen empfohlen.
• Frauen und ältere Patienten: Bei Frauen und älteren Patienten kann die Gemcitabin-Clearance vermindert sein. Die Wirkungen können dadurch länger anhalten.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Schwangerschaftskategorie D. Eine Anwendung in der Schwangerschaft sollte vermieden werden; bei stillenden Müttern ist die Anwendung vollständig kontraindiziert.

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen werden von der häufigsten bis zur seltensten wie folgt berichtet:

1. Myelosuppression: Diese dosisabhängige Nebenwirkung äußert sich am häufigsten durch Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie. Der Nadir tritt meist an den Tagen 10-14 auf; bis Tag 21 kommt es zur Erholung.
2. Übelkeit und Erbrechen: Meist leicht bis mäßig ausgeprägt und bei 70% der Patienten. Durchfall und/oder Mukositis wurden bei 15-20% berichtet.
3. Grippeähnliches Syndrom: Es zeigt sich durch Fieber, Schwäche, Schüttelfrost, Kopf- und Muskelschmerzen und wurde bei 20% der Patienten beobachtet. Fieber ohne Infektion kann innerhalb der ersten 6-12 Stunden nach der Behandlung auftreten und verläuft meist leicht.
4. Hepatotoxizität: Mit erhöhten Serumtransaminasen und Bilirubinwerten verbunden.
5. Lungentoxizität: Lungentoxizität kann sich als leichte Atemnot und medikamentenbedingte Pneumonie äußern. Ein akutes Atemnotsyndrom (ARDS) wurde selten berichtet.
6. Infusionsreaktion: Möglich sind Hautrötung, Schwellung im Gesicht, Kopfschmerzen, Atemnot und/oder niedriger Blutdruck. Die Reaktion hängt meist von der Infusionsgeschwindigkeit ab und bessert sich nach Verlangsamung oder Beendigung der Infusion.
7. Nierentoxizität: Leichte Proteinurie und Hämaturie sind möglich. Selten wurden ein hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) und eine thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) berichtet.
8. Hautreaktionen: Makulopapulöser Ausschlag und Juckreiz treten meist an Rumpf und Gliedmaßen auf. Eine strahlenbedingte Dermatitis (Radiation-Recall-Dermatitis) kann entstehen. Haarausfall ist selten.