Gemsitabin (Gemzar) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişinin qarşılanması

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 15 may 1996)
• Qutu adı və istehsalçı, Türkiyədə paylanma: İlk orijinal molekulun qutu adı Gemzar (Eli Lilly) olub, həmçinin fərqli generik adlarla mövcuddur: Gemcitabin Koçak (Koçak Farma), Gemto (Onko & Koçsel), Gemcitabin Sandoz (Sandoz), Gemcitar (Nobel İlaç), Gemsar (Saba İlaç).
• Təsiredici maddənin adı: Gemsitabin
• Tətbiq üsulu: Venadaxili (IV) infuziya
• Sinfi: Antimetabolit
• Kateqoriya: Kimyaterapiya agenti
• İstehsalçı: Eli Lilly
• Təsdiqləndiyi xərçənglər: Mədəaltı vəzi, kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər, süd vəzi, yumurtalıq və sidik kisəsi xərçəngləri

Gemsitabin nədir?

Gemsitabin flüorla modifikasiya olunmuş deoksisitidin analoqudur və xüsusən S-fazasında hüceyrə dövrünə xas şişəleyhinə aktivlik göstərir. Xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini dayandırır və onların ölümünə səbəb olur.

Gemsitabinin təsir mexanizmi necədir?

• Hüceyrəyə daxilolma: Gemsitabin hüceyrə səthindəki nukleozid daşıyıcı zülallar vasitəsilə hüceyrəyə daxil olur.
• Aktivləşmə: Hüceyrədə deoksisitidin kinaza fermenti ilə aktivləşərək monofosfat, sonra difosfat və trifosfat formalarına çevrilir.
• DNA sintezinin əngəllənməsi: Aktiv trifosfat forması DNA sintezini dayandırır. DNA zəncirinə daxil olaraq onun uzanmasına mane olur və nəticədə hüceyrə bölünməsi dayanır.
• DNA təmirinin pozulması: DNA təmir proseslərini pozaraq xərçəng hüceyrələrinin sağqalma mexanizmlərini sıradan çıxarır.
• RNA metabolizminin pozulması: RNA sintezinə təsir edərək zülal istehsalını və hüceyrə funksiyalarını pozur.
• Şişin böyüməsinin zəiflədilməsi: Həm DNA-ya, həm də RNA-ya təsiri ilə şiş hüceyrələrinin böyüməsini və çoxalmasını dayandırır.
• Seçici toksiklik: Xüsusən sürətlə bölünən xərçəng hüceyrələrini hədəfləyir, sağlam hüceyrələrə daha az zərər verir.

FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman İdarəsinin) təsdiq tarixçəsi

• 15 may 1996: Mədəaltı vəzi xərçəngi: Yerli irəliləmiş və ya metastatik mədəaltı vəzi xərçənginin müalicəsində monoterapiya kimi təsdiqlənib.
• 1 dekabr 1998: Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (NSCLC): Sisplatinlə birlikdə əməliyyat oluna bilməyən, yerli irəliləmiş və ya metastatik NSCLC müalicəsi üçün təsdiqlənib.
• 19 iyul 2004: Metastatik süd vəzi xərçəngi: Paklitaksellə birlikdə metastatik süd vəzi xərçənginin müalicəsi üçün təsdiq alıb. Bu təsdiq antrasiklin əsaslı rejimlərə davamlı və ya həmin müalicələrdən sonra xəstəliyi irəliləyən xəstələr üçündür.
• 9 iyul 2006: Yumurtalıq xərçəngi: Platin əsaslı rejimlərə həssas, təkrarlayan epitelial yumurtalıq, uşaqlıq borusu və ya birincili peritoneal xərçəng müalicəsində karboplatinlə birlikdə istifadə üçün təsdiq alıb.
• 22 noyabr 2006: Sidik kisəsi xərçəngi: Yerli irəliləmiş və ya metastatik sidik kisəsi xərçəngində sisplatinlə birlikdə istifadə üçün təsdiqlənib.
• 8 iyul 2010: Yumurtalıq xərçəngi (əlavə təsdiq): Təkrarlayan epitelial yumurtalıq, uşaqlıq borusu və ya birincili peritoneal xərçəngi olan, platin əsaslı rejimlərə həssas xəstələrdə karboplatinlə birlikdə istifadə üçün əlavə təsdiq alıb.
• 6 mart 2024: Urotelial karsinoma (sisplatin və nivolumab ilə kombinasiya): Rezeksiya üçün uyğun olmayan və ya metastatik urotelial karsinomalı xəstələrin birinci xətt müalicəsində sisplatin və nivolumabla birlikdə istifadə üçün təsdiq alıb.

Türkiyədə qeydiyyatı

Gemsitabinin Türkiyə Respublikasında qeydiyyata alınmış istifadə halları / terapevtik göstərişləri belə göstərilib:

Terapevtik göstərişlər:

• Sidik kisəsi xərçəngi
  • Gemsitabin tək və ya platin törəməsi dərmanlarla birlikdə irəliləmiş (yerli irəliləmiş və ya metastatik) sidik kisəsi xərçənginin müalicəsi üçün göstərişdir.
• Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi
  • Gemsitabin yerli irəliləmiş və ya metastatik kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin müalicəsində sisplatinlə birlikdə birinci xəttdə göstərişdir. Sisplatinin əks-göstəriş olduğu xəstələrdə tək və ya sitostatik dərmanlarla birlikdə istifadə oluna bilər.
• Süd vəzi xərçəngi
  • Gemsitabin yerli irəliləmiş və ya metastatik süd vəzi xərçəngində kombinasiya müalicəsinin tərkibində göstərişdir. Klinik əks-göstəriş yoxdursa, əvvəlki müalicədə antrasiklin tətbiq edilmiş olmalıdır.
• Mədəaltı vəzi xərçəngi
  • Gemsitabin yerli irəliləmiş və ya metastatik mədəaltı vəzi adenokarsinoması olan, sümük iliyi ehtiyatı kifayət edən və ümumi vəziyyəti yaxşı xəstələrin müalicəsi üçün göstərişdir.
• Yumurtalıq xərçəngi
  • Gemsitabin platinə və ya taksana davamlı təkrarlayan yumurtalıq xərçənginin müalicəsi üçün göstərişdir.

Gemsitabinin ödənişi qarşılanırmı?

Türkiyədə xərçəng diaqnozu üçün göstəriş şərti tələb olunmayan dərmanlar siyahısındadır. Bütün xərçəng diaqnozlarında SGK tərəfindən ödənişi qarşılanır.

Qiymət: Gemzar 200 mg 1 flakon: 32,48 TL, Gemzar 1000 mg 1 flakon: 159,53 TL

Müqavimət mexanizmi

• Hüceyrəyə daxilolmanı təmin edən daşıyıcı zülalların azalması: Gemsitabinin hüceyrəyə daxilolmasında iştirak edən daşıyıcı zülalların ekspressiyasının azalması dərmanın hüceyrəyə girişinə mane olaraq təsirini azaldır.
• Sitidin deaminaza kimi metabolik fermentlərin artması: Xərçəng hüceyrəsində sitidin deaminaza kimi fermentlərin artması gemsitabini sürətlə qeyri-aktiv metabolitlərə çevirərək dərmanın təsirini azaldır.
• DNA replikasiya çəngəlinin sabitliyinin artması: Xərçəng hüceyrələri gemsitabinin hədəflədiyi DNA replikasiya çəngəlinin sabitliyini artıraraq dərmanın təsirinin qarşısını almağa çalışır.
• Nukleotid metabolizmində rəqabət mexanizmləri: Xərçəng hüceyrələri gemsitabinin hədəfə çatmasına mane olmaq üçün təbii nukleotidlərin qatılığını artırır və rəqabətli mühit yaradır.
• DNA təmir mexanizmlərinin aktivləşməsi: Xərçəng hüceyrələri DNA zədələrini bərpa etmək üçün alternativ təmir mexanizmlərini aktivləşdirərək gemsitabinin hüceyrəöldürücü təsirini azalda bilər.

Sorulma

Gemsitabin yalnız venadaxili (IV) tətbiq olunur. Sorulma infuziya müddətindən asılıdır.

Paylanma

Gemsitabinin paylanması infuziya müddətindən asılıdır:

• Qısa infuziyalarda (≤70 dəqiqə): Gemsitabin bədəndə geniş paylanmır.
• Uzun infuziyalarda (>70 dəqiqə): Gemsitabin bədən toxumalarında yavaş və geniş şəkildə paylanır.
• Qan-beyin baryerini keçmir: Dərmanın mərkəzi sinir sisteminə təsiri məhduddur.
• Plazma zülallarına bağlanma: Gemsitabinin plazma zülallarına bağlanması nəzərə alınmayacaq qədər aşağıdır.

Metabolizm

Gemsitabin geniş şəkildə metabolizə olunur və diflüorouridin (dFdU) metabolitinə çevrilir; dərmanın təxminən 90%-i bu formada sidiklə xaric olunur. Deaminasiya qaraciyərdə, plazmada və periferik toxumalarda baş verir. Dərmanın katabolizmində əsas ferment sitidin deaminazadır. 

Terminal eliminasiya yarımparçalanma müddəti infuziyanın müddətindən asılıdır. Qısa infuziyalarda (<70 dəqiqə) yarımparçalanma müddəti 30-90 dəqiqə arasında dəyişir, uzun infuziyalarda (>70 dəqiqə) isə 4-10 saata qədər uzanır. Plazma klirensi yaşdan və cinsdən asılıdır; qadınlarda və yaşlı şəxslərdə təxminən 30% aşağıdır.

Doza aralığı

• Mədəaltı vəzi xərçəngi:
  • Doza: 1000 mg/m² venadaxili (IV) infuziya, 30 dəqiqə ərzində tətbiq olunur.
  • Rejim: İlk 7 həftə ərzində həftədə bir dəfə tətbiq olunur. Sonra bir həftə fasilə verilir. Daha sonra 3 həftəlik dövrlərdə həftədə bir dəfə tətbiq olunur, ardınca 1 həftə fasilə verilir.
• Sidik kisəsi xərçəngi:
  • Tək istifadə: 1250 mg/m² IV infuziya, 30 dəqiqə ərzində hər 28 günlük kursun 1-ci, 8-ci və 15-ci günlərində tətbiq olunur.
  • Kombinasiya müalicəsi (sisplatin ilə): 1000 mg/m² IV infuziya, 30 dəqiqə ərzində hər 28 günlük kursun 1-ci, 8-ci və 15-ci günlərində tətbiq olunur. Sisplatin 1-ci və ya 2-ci gündə 70 mg/m² dozada verilir.
• Yumurtalıq xərçəngi:
  • Tək istifadə: 800-1250 mg/m² IV infuziya, 30 dəqiqə ərzində hər 28 günlük kursun 1-ci, 8-ci və 15-ci günlərində tətbiq olunur.
  • Kombinasiya müalicəsi (karboplatin ilə): 1000 mg/m² IV infuziya, 30 dəqiqə ərzində hər 21 günlük kursun 1-ci və 8-ci günlərində tətbiq olunur. Karboplatin Gemsitabindən sonra 1-ci gündə hədəf EAA 4,0 mg/ml/dəq olacaq şəkildə tətbiq olunur.
• Süd vəzi xərçəngi:
  • Kombinasiya müalicəsi (paklitaksel ilə): 1250 mg/m² IV infuziya, 30 dəqiqə ərzində hər 21 günlük kursun 1-ci və 8-ci günlərində tətbiq olunur. Müalicə 1-ci gündə 3 saatlıq paklitaksel infuziyasından (175 mg/m²) sonra tətbiq olunur.
• Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (NSCLC):
  • Tək istifadə: 1000 mg/m² IV infuziya, 30 dəqiqə ərzində həftədə bir dəfə, 3 həftə müddətində tətbiq olunur. Sonra bir həftə fasilə verilir.
  • Kombinasiya müalicəsi (sisplatin ilə):
    • 3 həftəlik sxem: 1250 mg/m² IV infuziya, 30 dəqiqə ərzində hər 21 günlük kursun 1-ci və 8-ci günlərində tətbiq olunur.
    • 4 həftəlik sxem: 1000 mg/m² IV infuziya, 30 dəqiqə ərzində hər 28 günlük kursun 1-ci, 8-ci və 15-ci günlərində tətbiq olunur.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• Sisplatin: Gemsitabin sisplatinin sitotoksik təsirini artırır. Sisplatin ilə kombinasiyada istifadə edildikdə DNA üzərində platin-DNA adduktlarının yaranması artır və xərçəng hüceyrələrində daha çox zədələnmə baş verir.
• Radioterapiya: Gemsitabin güclü radiosensibilizasiya təsiri göstərir. Radioterapiya ilə kombinasiyada istifadə edildikdə xərçəng hüceyrələrinin radiasiyaya həssaslığı artır və müalicənin effektivliyi yüksəlir.

Diqqət yetirilməli hallar

• Qanın ümumi analizinin izlənməsi: Müalicə zamanı müntəzəm olaraq qanın ümumi analizi aparılmalıdır. Hematoloji toksiklik olduqda dozanın azaldılması və ya müalicəyə fasilə verilməsi nəzərdən keçirilməlidir.
• Qaraciyər və böyrək çatışmazlığı: Qaraciyər və/və ya böyrək funksiyası pozulmuş xəstələrdə ehtiyatla istifadə olunmalıdır. Toksiklik riskinin artması səbəbindən müntəzəm izləmə tövsiyə edilir.
• Qadınlar və yaşlı xəstələr: Qadınlarda və yaşlı xəstələrdə Gemsitabinin orqanizmdən xaric olunması azala bilər. Bu, dərmanın təsirlərinin daha uzun müddət hiss edilməsinə səbəb ola bilər.
• Hamiləlik və əmizdirmə: Hamiləlik kateqoriyası D-dir. Hamiləlik zamanı istifadəsindən çəkinmək lazımdır; əmizdirən analarda istifadəsi tamamilə əks-göstərişdir.

Yan təsirlər

Yan təsirlər ən çox rast gəlinəndən ən az rast gəlinənə doğru aşağıdakı kimi bildirilmişdir:

1. Mielosupressiya: Dozadan asılı yan təsirdir və neytropeniya, trombositopeniya ilə anemiya mielosupressiyanın ən çox rast gəlinən əlamətləridir. Ən aşağı səviyyə adətən 10-14-cü günlərdə yaranır və 21-ci günə qədər düzəlir.
2. Ürəkbulanma və qusma: Adətən yüngül və ya orta dərəcəli olur və xəstələrin 70%-ində müşahidə edilir. İshal və/və ya mukozit 15-20% nisbətində bildirilmişdir.
3. Qripəbənzər sindrom: Qızdırma, halsızlıq, üşümə, baş ağrısı və əzələ ağrıları ilə özünü göstərir. Xəstələrin 20%-ində müşahidə edilmişdir. İnfeksiya olmadan qızdırma müalicədən sonrakı ilk 6-12 saat ərzində yarana bilər və adətən yüngül keçir.
4. Hepatotoksiklik: Serum transaminazları və bilirubin səviyyələrinin artması ilə əlaqəlidir.
5. Ağciyər toksikliyi: Yüngül təngnəfəslik və dərmana bağlı pnevmoniya şəklində ağciyər toksikliyi müşahidə oluna bilər. Kəskin respirator distress sindromu (ARDS) nadir hallarda bildirilmişdir.
6. İnfuziya reaksiyası: Qızarma, üzdə şişkinlik, baş ağrısı, təngnəfəslik və/və ya hipotenziya şəklində müşahidə oluna bilər. Adətən infuziya sürətindən asılıdır və infuziyanın yavaşladılması və ya dayandırılması ilə düzəlir.
7. Böyrək toksikliyi: Yüngül proteinuriya və hematuriya müşahidə oluna bilər. Nadir hallarda hemolitik uremik sindrom (HÜS) və trombotik trombositopenik purpura (TTP) bildirilmişdir.
8. Dəri reaksiyaları: Makulopapulyar səpgi və qaşınma adətən gövdə və ətraflarda müşahidə olunur. Radiasiyaya bağlı dermatit (radiasiya reaksiyasının yenidən yaranması dermatiti) meydana çıxa bilər. Alopesiya nadir hallarda müşahidə olunur.