ما ريبريتينيب (Qinlock)؟ موافقة FDA والترخيص في تركيا وحالة التغطية المالية
في هذا المقال
- موافقة FDA: نعم، تاريخ الموافقة الأولى: 15 مايو 2020
- الاسم التجاري: Qinlock
- المادة الفعالة: ريبريتينيب
- طريقة الإعطاء: على شكل أقراص فموية
- الفئة: مثبط كيناز من النوع 2 (مثبط واسع الطيف لـ KIT وPDGFRA)
- التصنيف: مضاد للأورام / علاج موجّه
- الشركة المصنعة: Deciphera Pharmaceuticals, Inc.
- التوزيع في تركيا: لم يحصل بعد على ترخيص في تركيا.
- السرطانات المعتمدة: الورم السدوي المعدي المعوي (GIST) المتقدم أو النقيلي؛ يُستخدم علاجًا من الخط الرابع لدى المرضى الذين أظهروا تقدمًا للمرض بعد ثلاثة علاجات سابقة أو أكثر بمثبطات الكيناز (مثل إيماتينيب وسونيتينيب وريغورافينيب).
ما ريبريتينيب؟ وكيف تعمل آليته؟
ريبريتينيب دواء موجّه مضاد للسرطان يُؤخذ عن طريق الفم ويُستخدم لعلاج بعض سرطانات الأنسجة الرخوة المتقدمة، مثل الأورام السدوية المعدية المعوية (GIST). ويُستخدم خصوصًا علاجًا من الخط الرابع لدى المرضى الذين سبق علاجهم بأكثر من مثبط لتيروزين الكيناز (TKI).
آلية العمل
ريبريتينيب مثبط لتيروزين الكيناز يستهدف منتجات الجينين KIT وPDGFRA اللذين يتعرضان كثيرًا للطفرات في GIST. وتشكل مستقبلات تيروزين الكيناز المشفرة بواسطة هذين الجينين مكونات مهمة لمسارات الإشارة التي تنظم تكاثر الخلايا وبقاءها وتمايزها.
يتميز ريبريتينيب بقدرته على تثبيط كل من التشكيل النشط (المفتوح) والتشكيل غير النشط (المغلق) لهذه الكينازات. وبفضل هذا التثبيط المزدوج، قد يكون فعالًا أيضًا ضد الأشكال المتحورة التي طورت مقاومة للأدوية. ونتيجة لذلك، في الخلايا الورمية:
- يُمنع انتقال الإشارات غير الطبيعي.
- يُوقَف تكاثر الخلايا.
- تُحفَّز الاستماتة (الموت الخلوي المبرمج).
يسمح هذا التأثير المثبط واسع الطيف لريبريتينيب بأن يكون فعالًا خصوصًا لدى المرضى الذين تطورت لديهم مقاومة سابقة لأدوية مثل إيماتينيب وسونيتينيب وريغورافينيب.
تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)
- الموافقة في 15 مايو 2020: وافقت FDA على دواء Qinlock (ريبريتينيب) لعلاج الورم السدوي المعدي المعوي (GIST) في الخط الرابع.
- إعلان 12 فبراير 2020: أعلنت Deciphera Pharmaceuticals أن FDA قبلت طلب الدواء الجديد المتعلق بريبريتينيب لمرضى GIST المتقدم، ومنحته صفة المراجعة ذات الأولوية.
- طلب 16 ديسمبر 2019: أعلنت Deciphera Pharmaceuticals أنها قدمت إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) طلب الدواء الجديد الخاص بريبريتينيب للمرضى المصابين بالورم السدوي المعدي المعوي المتقدم.
- بيانات سريرية في 13 أغسطس 2019: أبلغت Deciphera Pharmaceuticals عن النتائج الإيجابية المحدّثة لدراسة المرحلة 1 التي أُجريت على ريبريتينيب في الأورام السدوية المعدية المعوية.
الترخيص في تركيا
لم يُرخّص هذا الدواء بعد في بلدنا. وهو مدرج في قائمة الأدوية الخارجية لدى TİCK ويمكن الحصول عليه بإذن.
آلية المقاومة
رغم أن ريبريتينيب يمتلك نطاق تأثير واسعًا قادرًا على استهداف عدد كبير من الطفرات الأولية والثانوية في كينازي KIT وPDGFRA، فقد تتطور مقاومة لهذا العلاج أيضًا مع مرور الوقت. وقد تكون المقاومة أولية (انعدام الفاعلية منذ البداية) أو ثانوية (استجابة في البداية تتبعها خسارة الفاعلية).
طفرات KIT/PDGFRA الثانوية (الآلية الرئيسية للمقاومة)
قد يطور الجينان KIT وPDGFRA، وهما الهدفان الرئيسيان لريبريتينيب، طفرات جديدة أثناء العلاج. وقد تنشأ هذه الطفرات:
- في موضع ارتباط ATP
- في حلقة التنشيط
- في نطاق الكيناز
فتقلل فاعلية ارتباط الدواء. وخصوصًا تركيبات الطفرات الثانوية المتعددة التي تخفض التأثير المثبط للدواء وتؤدي إلى تطور المقاومة.
تنشيط مسارات إشارة بديلة
يمكن للخلايا الورمية أن تبقى حية عبر تنشيط مسارات أخرى للنمو والتكاثر غير KIT أو PDGFRA:
- مسار RAS/RAF/MEK/ERK
- مسار PI3K/AKT/mTOR
- إشارات JAK/STAT
قد تتيح هذه المسارات البديلة استمرار نمو الورم حتى مع تثبيط KIT.
زيادة مضخات طرح الدواء
قد تزيد الخلايا السرطانية مضخات الطرح، مثل البروتين السكري P (P-gp) الذي يطرد الأدوية خارج الخلية، فتمنع تراكم الدواء داخلها بمستوى كافٍ. وهذا يخفض الفاعلية.
عدم تجانس الورم
قد توجد في أورام GIST مجموعات فرعية من الخلايا تحمل طفرات مختلفة داخل الورم نفسه. ويسبب هذا التركيب غير المتجانس إفلات بعض الخلايا من علاج ريبريتينيب وتكاثرها تحت الضغط الانتقائي.
أسباب حركية دوائية
قد يتعذر بلوغ التركيز الفعال بسبب انخفاض التوافر الحيوي المرتبط بالدواء أو سرعة الاستقلاب أو التداخلات بين الأدوية.
الامتصاص
- يُعطى ريبريتينيب فمويًا (أقراص عن طريق الفم) ويُمتص جيدًا من الجهاز الهضمي.
- يصل إلى أقصى تركيز بلازمي (Tmax) خلال نحو 4 ساعات.
- قد تحدث تغيرات طفيفة في سرعة الامتصاص عند تناوله مع وجبات غنية بالدهون، لكنها لا تؤثر تأثيرًا مهمًا في التوافر الحيوي الإجمالي.
- توافره الحيوي مرتفع، مما يسمح بوصول كمية فعالة منه إلى الدوران الجهازي.
التوزع
- يرتبط ريبريتينيب ببروتينات البلازما بنسبة مرتفعة (~%99)، وخصوصًا الألبومين.
- حجم توزعه واسع؛ وهذا يدل على انتشار الدواء في الأنسجة وقدرته على الوصول إلى الأهداف داخل الخلايا.
- البيانات المتعلقة بعبوره الحاجز الدموي الدماغي محدودة.
الاستقلاب
- يُستقلب في الكبد، وبشكل رئيسي بواسطة إنزيم CYP3A4.
- مستقلبه الفعال DP-5439 ذو نشاط بيولوجي مشابه، ويوجد في الدوران الجهازي.
- وقد يُستقلب أيضًا بنسبة أقل بواسطة CYP2C8 وCYP2D6.
- لذلك يوجد خطر حدوث تداخلات دوائية مع مثبطات CYP3A4 أو محفزاته.
الإطراح
- يُطرح ريبريتينيب ومستقلباته بشكل رئيسي عن طريق البراز (%64).
- ويُطرح بنسبة أقل عن طريق البول (نحو %14).
- متوسط العمر النصفي للتخلص:
- نحو 15 ساعة لريبريتينيب،
- وبالنسبة لمستقلبه الفعال DP-5439، أُبلغ عن نحو 17 ساعة.
نطاق الجرعة
الجرعة: 150 mg
طريقة الاستعمال: مرة 1 يوميًا، على معدة فارغة أو ممتلئة
مدة الإعطاء: يستمر استعماله حتى تقدم المرض أو ظهور آثار جانبية لا يمكن تحملها.
إذا تطورت لدى المريض آثار ضارة خطيرة (مثل متلازمة اليد والقدم أو ارتفاع ضغط الدم أو الطفح الجلدي أو الإسهال وغيرها)، فيمكن خفض الجرعة كما يلي:
- الخفض الأول للجرعة: 100 mg/يوم
- الخفض الثاني للجرعة: 50 mg/يوم
يمكن إيقاف الدواء في حال حدوث مزيد من السمية.
التداخلات الدوائية
مثبطات CYP3A4 (ترفع مستوى ريبريتينيب)
قد تبطئ هذه الأدوية تفكك ريبريتينيب، فترفع مستوياته في البلازما وتزيد خطر السمية.
- كيتوكونازول
- إيتراكونازول
- كلاريثروميسين
- ريتونافير
- فيراباميل
ينبغي تجنب الاستعمال المتزامن أو مراقبة المرضى عن كثب. وعند الضرورة ينبغي النظر في خفض الجرعة.
محفزات CYP3A4 (تخفض مستوى ريبريتينيب)
قد تسرّع هذه الأدوية استقلاب ريبريتينيب فتقلل فاعليته.
- ريفامبين
- فينيتوين
- كاربامازيبين
- عشبة القديس يوحنا (العرن المثقوب)
ينبغي تجنب الاستعمال المتزامن.
ركائز البروتين السكري P (P-gp)
قد يتداخل ريبريتينيب أو مستقلبه مع الأدوية المنقولة بواسطة P-gp. وقد يغير هذا التداخل مستويات بعض الأدوية داخل الخلايا أو في البلازما.
- ديجوكسين
- دابيغاتران
- أليسكيرين
مثبطات الحمض (التأثير غير واضح)
قد تعتمد ذوبانية ريبريتينيب على درجة حموضة المعدة pH، لكن لم يتضح تمامًا ما إذا كان ذلك يُحدث تأثيرًا ذا أهمية سريرية.
- مثبطات مضخة البروتون PPI (مثل أوميبرازول)
- مضادات مستقبلات H2
ينبغي إجراء مراقبة سريرية، ويمكن تجنب الاستعمال المشترك ما لم يكن ضروريًا.
حالات تستلزم الانتباه
التفاعلات الجلدية ومتلازمة اليد والقدم
- قد تشيع تفاعلات جلدية في اليد والقدم تتمثل بأعراض مثل الاحمرار والتقشر والألم في راحتي اليدين وأخمصي القدمين.
- وقد يظهر أيضًا جفاف الجلد والطفح والحكة.
- ينبغي التوصية بالعناية بالجلد، والنظر في خفض الجرعة أو الإيقاف المؤقت عند الضرورة.
ارتفاع ضغط الدم
- يُلاحظ ارتفاع ضغط الدم كثيرًا أثناء العلاج.
- ينبغي مراقبة ضغط الدم عن كثب قبل العلاج وخلاله، وقد يلزم بدء علاج خافض للضغط.
التأثيرات القلبية (انخفاض وظيفة البطين الأيسر)
- يوجد خطر نادر لحدوث قصور القلب.
- ينبغي توخي الحذر خصوصًا لدى المرضى المصابين سابقًا بمرض قلبي، وإجراء تقييم بتخطيط صدى القلب عند ظهور الأعراض.
السمية المعدية المعوية
- قد تشيع آثار مثل الغثيان والقيء والإسهال وفقدان الشهية.
- ينبغي الحفاظ على توازن السوائل والشوارد وتقديم علاج داعم عند الضرورة.
كبت نقي العظم (تثبيط نخاع العظم)
- قد يحدث فقر الدم ونقص الكريات البيضاء ونقص الصفيحات.
- ينبغي إجراء تعداد دم منتظم؛ وإذا انخفضت القيم، يُنظر في تعديل الجرعة أو العلاج الداعم (نقل الدم، G-CSF).
خطر سرطان الجلد (الجديد أو الثانوي)
- قد تتطور سرطانات الخلايا الحرشفية في الجلد مع الاستعمال الطويل.
- ينبغي إجراء فحوص جلدية منتظمة والإحالة إلى اختصاصي الجلدية عند وجود آفات جديدة.
التداخلات الدوائية
- يستلزم الاستعمال مع مثبطات CYP3A4 ومحفزاته توخي الحذر.
- يجب إبلاغ الطبيب حتمًا بالأدوية المستخدمة بالتزامن.
الحمل والرضاعة
- يُمنع استعماله أثناء الحمل بسبب احتمال سميته للجنين.
- ينبغي استخدام وسيلة فعالة لمنع الحمل وعدم استعمال الدواء أثناء الرضاعة.
القصور الكبدي
لأنه يُستقلب في الكبد، ينبغي توخي الحذر لدى المرضى المصابين باضطراب وظائف الكبد، وقد يلزم تعديل الجرعة.
الآثار الجانبية
- الثعلبة (تساقط الشعر): %52
- التعب: %42
- الغثيان: %39
- الألم العضلي الهيكلي: %36
- الإسهال: %34
- الطفح: %32
- انخفاض الشهية: %32
- الإمساك: %28
- القيء: %27
- ألم البطن: %24
- متلازمة اليد والقدم (PPES): %21
- فقر الدم: %20
- نقص الكريات البيضاء: %15
- ارتفاع ضغط الدم: %14
- جفاف الفم: %13
- اضطراب التذوق (خلل التذوق): %13
- الحكة: %11
- نقص الصفيحات: %10
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
تعليقات القراء
شارك تعليقك
لا يُنشر اسمك وتعليقك إلا بعد موافقة المسؤول. لا يُعرض بريدك الإلكتروني للزوار مطلقًا.
كن أول من يعلّق.