Ce este ripretinibul (Qinlock)? Aprobarea FDA, autorizarea în Turcia și rambursarea

• Aprobare FDA: Da. Data primei aprobări: 15 mai 2020
• Denumire comercială: Qinlock
• Substanță activă: Ripretinib
• Administrare: Comprimate orale
• Clasă: Inhibitor de kinază de tip 2; inhibitor cu spectru larg al KIT și PDGFRA
• Categorie: Antineoplazic / terapie țintită
• Producător: Deciphera Pharmaceuticals, Inc.
• Distribuție în Turcia: Nu este încă autorizat în Turcia.
• Cancere pentru care este aprobat: Tumoră stromală gastrointestinală (GIST) avansată sau metastatică. Este utilizat ca tratament de linia a patra la pacienții cu progresie după trei sau mai multe tratamente anterioare cu inhibitori de kinază, de exemplu imatinib, sunitinib și regorafenib.

Ce este ripretinibul și cum acționează?

Ripretinibul este un medicament oncologic țintit, administrat oral, utilizat în anumite cancere avansate ale țesuturilor moi, precum tumorile stromale gastrointestinale (GIST). Este folosit în special în linia a patra, după tratamente cu mai mulți inhibitori de tirozin kinază (TKI).

Mecanism de acțiune

Ripretinibul este un inhibitor de tirozin kinază care țintește produsele genelor KIT și PDGFRA, frecvent mutate în GIST. Receptorii tirozin kinazici codificați de aceste gene sunt componente importante ale căilor care reglează proliferarea, supraviețuirea și diferențierea celulară.

Particularitatea ripretinibului este capacitatea de a inhiba atât conformațiile active, deschise, cât și pe cele inactive, închise, ale acestor kinaze. Această inhibare dublă poate acționa și asupra izoformelor mutante cu rezistență la medicamente. Astfel, în celulele tumorale:

• Este blocată semnalizarea anormală.
• Este oprită proliferarea celulară.
• Este declanșată apoptoza, moartea celulară programată.

Inhibarea cu spectru larg permite eficacitate mai ales la pacienții care au dezvoltat anterior rezistență la imatinib, sunitinib sau regorafenib.

Istoricul aprobării FDA, Agenția pentru Alimente și Medicamente din SUA

• 15 mai 2020 – aprobare: FDA a aprobat Qinlock (ripretinib) ca tratament de linia a patra pentru tumora stromală gastrointestinală (GIST).
• 12 februarie 2020 – anunț: Deciphera Pharmaceuticals a anunțat acceptarea de către FDA a cererii de autorizare pentru ripretinib în GIST avansat și acordarea evaluării prioritare.
• 16 decembrie 2019 – depunerea cererii: Deciphera Pharmaceuticals a anunțat depunerea la FDA a cererii de autorizare a ripretinibului pentru pacienții cu tumori stromale gastrointestinale avansate.
• 13 august 2019 – date clinice: Deciphera Pharmaceuticals a comunicat rezultatele actualizate favorabile ale studiului de fază 1 cu ripretinib în tumorile stromale gastrointestinale.

Autorizarea în Turcia

Medicamentul nu este încă autorizat în Turcia. Se află pe lista TİCK a medicamentelor din străinătate și poate fi procurat cu permisiune.

Mecanisme de rezistență

Deși ripretinibul are un profil larg, capabil să țintească numeroase mutații primare și secundare ale kinazelor KIT și PDGFRA, în timp poate apărea rezistența. Aceasta poate fi primară, cu lipsă de eficacitate de la început, sau secundară, cu răspuns inițial urmat de pierderea eficacității.

Mutații secundare KIT/PDGFRA – principalul mecanism de rezistență

Genele KIT și PDGFRA, principalele ținte ale ripretinibului, pot dezvolta mutații noi în timpul tratamentului. Acestea apar:

• În regiunea de legare a ATP
• În bucla de activare
• În domeniul kinazic

și reduc eficiența legării medicamentului. Mai ales combinațiile de mutații secundare reduc efectul inhibitor și duc la rezistență.

Activarea căilor alternative de semnalizare

Celulele tumorale pot supraviețui activând alte căi de creștere și proliferare, în afara KIT sau PDGFRA:

• Calea RAS/RAF/MEK/ERK
• Calea PI3K/AKT/mTOR
• Semnalizarea JAK/STAT

Aceste căi pot menține creșterea tumorii chiar dacă KIT este inhibat.

Creșterea pompelor de eflux

Celulele canceroase pot crește pompele de eflux, precum glicoproteina P (P-gp), care elimină medicamentele din celulă. Astfel, nu se acumulează o cantitate intracelulară suficientă și eficacitatea scade.

Heterogenitatea tumorală

În același GIST pot exista subgrupuri celulare cu mutații diferite. Această heterogenitate permite unor celule să scape de ripretinib și să se înmulțească sub presiunea selectivă.

Cauze farmacocinetice

Biodisponibilitatea redusă, metabolismul rapid sau interacțiunile medicamentoase pot împiedica atingerea unei concentrații eficiente.

Absorbție

• Ripretinibul este administrat oral, sub formă de comprimate, și este bine absorbit din tractul gastrointestinal.
• Concentrația plasmatică maximă (Tmax) este atinsă în aproximativ 4 ore.
• Alimentele grase pot modifica ușor viteza absorbției, fără să influențeze semnificativ biodisponibilitatea totală.
• Biodisponibilitatea este mare, permițând trecerea unei cantități eficiente în circulația sistemică.

Distribuție

• Legarea de proteinele plasmatice este mare (~99%), în special de albumină.
• Volumul de distribuție este mare, indicând distribuția în țesuturi și accesul la țintele intracelulare.
• Datele privind traversarea barierei hematoencefalice sunt limitate.

Metabolizare

• Este metabolizat în ficat, în principal prin enzima CYP3A4.
• Metabolitul activ DP-5439 are activitate biologică similară și este prezent în circulația sistemică.
• Poate fi metabolizat într-o măsură mai mică și prin CYP2C8 și CYP2D6.
• Prin urmare, există risc de interacțiuni cu inhibitorii sau inductorii CYP3A4.

Eliminare

• Ripretinibul și metaboliții săi sunt eliminați în principal prin fecale (64%).
• O proporție mai mică este eliminată prin urină, aproximativ 14%.
• Timpul mediu de înjumătățire prin eliminare:
• Aproximativ 15 ore pentru ripretinib,
• Aproximativ 17 ore pentru metabolitul activ DP-5439.

Interval de administrare

Doză: 150 mg

Mod de administrare: 1 administrare pe zi, cu sau fără alimente

Durata administrării: Se utilizează continuu până la progresia bolii sau la apariția unor reacții adverse intolerabile.

Dacă apar reacții adverse severe, precum sindrom mână-picior, hipertensiune, erupții cutanate sau diaree, doza poate fi redusă astfel:

• Prima reducere: 100 mg/zi
• A doua reducere: 50 mg/zi

La toxicitate suplimentară, medicamentul poate fi oprit.

Interacțiuni medicamentoase

Inhibitori CYP3A4 – cresc nivelul ripretinibului

Aceste medicamente încetinesc degradarea ripretinibului, crescând concentrația plasmatică și riscul de toxicitate.

• Ketoconazol
• Itraconazol
• Claritromicină
• Ritonavir
• Verapamil

Administrarea concomitentă trebuie evitată sau pacienții trebuie urmăriți îndeaproape. La nevoie, se ia în considerare reducerea dozei.

Inductori CYP3A4 – reduc nivelul ripretinibului

Aceste medicamente accelerează metabolismul ripretinibului și îi pot reduce eficacitatea.

• Rifampicină
• Fenitoină
• Carbamazepină
• Sunătoare (St. John’s Wort)

Administrarea concomitentă trebuie evitată.

Substraturi ale glicoproteinei P (P-gp)

Ripretinibul sau metabolitul său poate interacționa cu medicamente transportate prin P-gp. Interacțiunea poate modifica nivelul intracelular sau plasmatic al acestora.

• Digoxină
• Dabigatran
• Aliskiren

Supresoare ale acidității – efect neclar

Solubilitatea ripretinibului poate depinde de pH-ul gastric, însă nu este pe deplin clar dacă există un efect semnificativ clinic.

• Inhibitori ai pompei de protoni, PPI, precum omeprazolul
• Antagoniști ai receptorilor H2

Este necesară monitorizare clinică; asocierea poate fi evitată dacă nu este indispensabilă.

Situații care necesită atenție

Reacții cutanate și sindrom mână-picior

• Reacțiile mână-picior, cu roșeață, descuamare și durere la nivelul palmelor și tălpilor, pot fi frecvente.
• Pot apărea și uscăciune a pielii, erupții și prurit.
• Se recomandă îngrijirea pielii; la nevoie, se ia în considerare reducerea dozei sau întreruperea temporară.

Hipertensiune

• Creșterea tensiunii arteriale este frecvent observată în timpul tratamentului.
• Tensiunea trebuie urmărită îndeaproape înainte și în timpul terapiei; poate fi necesar un tratament antihipertensiv.

Efecte cardiace – reducerea funcției ventriculului stâng

• Există un risc rar de insuficiență cardiacă.
• Este necesară prudență în special la cei cu boli cardiace preexistente; apariția simptomelor impune evaluare ecocardiografică.

Toxicitate gastrointestinală

• Greața, vărsăturile, diareea și scăderea apetitului pot fi frecvente.
• Trebuie menținut echilibrul hidroelectrolitic și oferit tratament de susținere la nevoie.

Mielosupresie – inhibarea măduvei osoase

• Pot apărea anemie, leucopenie și trombocitopenie.
• Se efectuează hemograme regulate; scăderea valorilor poate necesita ajustarea dozei sau măsuri de susținere, precum transfuzie ori G-CSF.

Risc de cancer cutanat nou sau secundar

• Utilizarea îndelungată poate determina apariția carcinoamelor cutanate cu celule scuamoase.
• Se recomandă examinări cutanate regulate și evaluare dermatologică pentru leziuni noi.

Interacțiuni medicamentoase

• Asocierea cu inhibitori sau inductori CYP3A4 necesită atenție.
• Medicul trebuie informat despre toate medicamentele administrate concomitent.

Sarcină și alăptare

• Este contraindicat în sarcină din cauza potențialului fetotoxic.
• Este necesară contracepție eficientă; medicamentul nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Insuficiență hepatică

Fiind metabolizat hepatic, necesită prudență la pacienții cu funcție hepatică afectată; poate fi necesară ajustarea dozei.

Reacții adverse

• Alopecie, căderea părului: 52%
• Oboseală: 42%
• Greață: 39%
• Dureri musculoscheletice: 36%
• Diaree: 34%
• Erupții cutanate: 32%
• Scăderea apetitului: 32%
• Constipație: 28%
• Vărsături: 27%
• Durere abdominală: 24%
• Sindrom mână-picior (PPES): 21%
• Anemie: 20%
• Leucopenie: 15%
• Hipertensiune: 14%
• Uscăciunea gurii: 13%
• Tulburări ale gustului, disgeuzie: 13%
• Prurit: 11%
• Trombocitopenie: 10%