Ripretinib (Qinlock) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet, İlk Onay Tarihi: 15 Mayıs 2020
- Ticari Adı: Qinlock
- Etken Madde: Ripretinib
- Uygulama Şekli: Oral tablet formda
- Sınıfı: Tip 2 Kinaz İnhibitörü (broad-spectrum KIT ve PDGFRA inhibitörü)
- Kategori: Antineoplastik / Hedefe Yönelik Tedavi
- Üretici: Deciphera Pharmaceuticals, Inc.
- Türkiye Dağılımı: Henüz Türkiye’de ruhsatlı değildir.
- Onaylı Olduğu Kanserler: İlerlemiş ya da metastatik gastrointestinal stromal tümör (GIST), Dördüncü basamak tedavi olarak; üç ya da daha fazla önceki kinaz inhibitörü tedavisinden (örn. imatinib, sunitinib, regorafenib) sonra progresyon göstermiş hastalarda kullanılır.
Ripretinib Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Ripretinib, gastrointestinal stromal tümörler (GIST) gibi bazı ileri evre yumuşak doku kanserlerinin tedavisinde kullanılan, ağızdan alınan hedefe yönelik bir kanser ilacıdır. Özellikle dördüncü basamak tedavi olarak, daha önce birden fazla tirozin kinaz inhibitörü (TKI) ile tedavi edilmiş hastalarda kullanılır.
Etki Mekanizması
Ripretinib, bir tirozin kinaz inhibitörüdür ve GIST'te yaygın olarak mutasyona uğrayan KIT ve PDGFRA genlerinin ürünlerini hedef alır. Bu genlerin kodladığı reseptör tirozin kinazlar, hücre çoğalmasını, hayatta kalmasını ve farklılaşmasını düzenleyen sinyal yollarının önemli bileşenleridir.
Ripretinib’in ayırt edici özelliği, bu kinazların hem aktif (açık) hem de inaktif (kapalı) konformasyonlarını inhibe edebilmesidir. Bu çift yönlü baskılama sayesinde ilaca direnç geliştirmiş mutant izoformlar üzerinde de etkili olabilir. Böylece tümör hücrelerinde:
- Anormal sinyal iletimi engellenir.
- Hücre çoğalması durdurulur.
- Apoptoz (programlı hücre ölümü) tetiklenir.
Ripretinib’in bu geniş spektrumlu inhibitör etkisi, özellikle daha önce imatinib, sunitinib ve regorafenib gibi ajanlara direnç gelişmiş hastalarda etkili olmasını sağlar.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 15 Mayıs 2020 Onay: FDA, Qinlock (ripretinib) ilacını dördüncü basamak gastrointestinal stromal tümör (GIST) tedavisi için onayladı.
- 12 Şubat 2020 Açıklama: Deciphera Pharmaceuticals, ileri evre GIST hastaları için ripretinib ile ilgili Yeni İlaç Başvurusunun FDA tarafından kabul edildiğini ve öncelikli inceleme statüsü verildiğini duyurdu.
- 16 Aralık 2019 Başvuru: Deciphera Pharmaceuticals, ileri evre gastrointestinal stromal tümörlü hastalar için ripretinib ile ilgili Yeni İlaç Başvurusunu ABD Gıda ve İlaç Dairesi’ne (FDA) sunduğunu açıkladı.
- 13 Ağustos 2019 Klinik Veri: Deciphera Pharmaceuticals, gastrointestinal stromal tümörlerde ripretinib ile ilgili yapılan Faz 1 çalışmasının güncellenmiş olumlu sonuçlarını bildirdi.
Türkiye Ruhsatı
Bu ilaç henüz ülkemizde ruhsatlandırılmamıştır. TİCK yurtdışı ilaç listesinde bulunmaktadır ve izin ile temin edilebilir.
Direnç Mekanizması
Ripretinib, KIT ve PDGFRA kinazlarındaki çok sayıda birincil ve sekonder mutasyonu hedef alabilecek geniş etki profiline sahip olsa da, zamanla bu tedaviye karşı da direnç gelişebilir. Direnç hem primer (başlangıçtan itibaren etkisizlik) hem de sekonder (başlangıçta yanıt verip sonradan etkisizlik) şeklinde olabilir.
Sekonder KIT/PDGFRA Mutasyonları (Ana Direnç Mekanizması)
Ripretinib’in ana hedefleri olan KIT ve PDGFRA genleri, tedavi sürecinde yeni mutasyonlar geliştirebilir. Bu mutasyonlar:
- ATP bağlanma bölgesinde
- Aktivasyon döngüsünde
- Kinaz domeninde
oluşarak ilacın bağlanma etkinliğini azaltır. Özellikle çoklu sekonder mutasyon kombinasyonları, ilacın baskılayıcı etkisini azaltarak direnç gelişimine neden olur.
Alternatif Sinyal Yolu Aktivasyonu
Tümör hücreleri, KIT veya PDGFRA dışında başka büyüme ve proliferasyon yollarını aktive ederek hayatta kalabilir:
- RAS/RAF/MEK/ERK yolu
- PI3K/AKT/mTOR yolu
- JAK/STAT sinyallemesi
Bu alternatif yollar, KIT baskılansa bile tümörün büyümesini sürdürebilir.
İlaç Efülks Pompalarının Artışı
Kanser hücreleri, ilaçları hücre dışına atan P-glikoprotein (P-gp) gibi efülks pompalarını artırarak ilacın hücre içinde yeterli düzeyde birikmesini engelleyebilir. Bu da etkinliği düşürür.
Tümör Heterojenitesi
GIST’lerde aynı tümör içinde farklı mutasyonlara sahip hücre alt grupları bulunabilir. Bu heterojen yapı, bazı hücrelerin ripretinib tedavisinden kaçmasına ve seçici baskıyla çoğalmasına neden olur.
Farmakokinetik Nedenler
İlaca bağlı düşük biyoyararlanım, hızlı metabolizma ya da ilaç-ilaç etkileşimleri nedeniyle etkin konsantrasyon sağlanamayabilir.
Emilim
- Ripretinib oral (ağızdan tablet) formda uygulanır ve gastrointestinal sistemden iyi emilir.
- Maksimum plazma konsantrasyonuna (Tmax) yaklaşık 4 saat içinde ulaşır.
- Yağlı yemeklerle birlikte alındığında emilim hızında küçük değişiklikler olabilir, ancak toplam biyoyararlanımı anlamlı ölçüde etkilemez.
- Biyoyararlanımı yüksektir, bu da sistemik dolaşıma etkin miktarda geçmesini sağlar.
Dağılım
- Ripretinib’in plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksektir (~%99), özellikle albüminle bağlanır.
- Dağılım hacmi geniştir; bu da ilacın dokulara yayılım gösterdiğini ve hücre içi hedeflere ulaşabildiğini gösterir.
- Kan-beyin bariyerini geçip geçmediğine dair veri sınırlıdır.
Metabolizma
- Karaciğerde metabolize edilir, başlıca CYP3A4 enzimi aracılığıyla.
- Aktif metaboliti olan DP-5439, benzer biyolojik aktiviteye sahiptir ve sistemik dolaşımda bulunur.
- Aynı zamanda CYP2C8 ve CYP2D6 ile daha düşük oranda metabolize olabilir.
- Bu nedenle CYP3A4 inhibitörleri veya indükleyicileriyle ilaç etkileşim riski mevcuttur.
Atılım
- Ripretinib ve metabolitleri esas olarak dışkı yoluyla atılır (%64).
- Daha az oranda idrarla atılır (%14 civarı).
- Ortalama eliminasyon yarı ömrü:
- Ripretinib için yaklaşık 15 saat,
- Aktif metaboliti DP-5439 için yaklaşık 17 saat olarak bildirilmiştir.
Doz Aralığı
Doz: 150 mg
Kullanım şekli: Günde 1 kez, aç veya tok karna
Uygulama süresi: Hastalık progresyonu (ilerlemesi) veya tolere edilemez yan etki gelişene kadar sürekli kullanılır.
Eğer hastada ciddi advers etkiler gelişirse (örneğin el-ayak sendromu, hipertansiyon, cilt döküntüsü, ishal vb.), aşağıdaki gibi doz azaltımı yapılabilir:
- İlk doz azaltımı: 100 mg/gün
- İkinci doz azaltımı: 50 mg/gün
Daha fazla toksisite durumunda ilaç kesilebilir.
İlaç Etkileşimleri
CYP3A4 İnhibitörleri (Ripretinib düzeyini artırır)
Bu ilaçlar, ripretinib’in yıkımını yavaşlatarak plazma düzeylerini yükseltebilir ve toksisite riskini artırabilir.
- Ketokonazol
- Itrakonazol
- Klaritromisin
- Ritonavir
- Verapamil
Eş zamanlı kullanımdan kaçınılmalı veya hastalar yakın izlenmelidir. Gerekirse doz azaltımı düşünülmelidir.
CYP3A4 İndükleyicileri (Ripretinib düzeyini azaltır)
Bu ilaçlar, ripretinib metabolizmasını hızlandırarak etkinliğini azaltabilir.
- Rifampin
- Fenitoin
- Karbamazepin
- St. John’s Wort (Sarı kantaron)
Eş zamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır.
P-glikoprotein (P-gp) Substratları
Ripretinib veya metaboliti, P-gp aracılığıyla taşınan ilaçlarla etkileşime girebilir. Bu etkileşim, bazı ilaçların hücre içi veya plazma düzeylerini değiştirebilir.
- Digoksin
- Dabigatran
- Aliskiren
Asit Baskılayıcılar (Etki net değil)
Ripretinib’in çözünürlüğü mide pH’ına bağlı olabilir, fakat klinik olarak anlamlı bir etki gösterilip göstermediği tam net değildir.
- PPI’lar (ör. omeprazol)
- H2 reseptör antagonistleri
Klinik izlem yapılmalı, ancak zorunlu olmadıkça birlikte kullanımdan kaçınılabilir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
Deri Reaksiyonları ve El-Ayak Sendromu
- Avuç içi ve ayak tabanında kızarıklık, soyulma, ağrı gibi semptomlarla kendini gösteren el-ayak deri reaksiyonları sık görülebilir.
- Cilt kuruluğu, döküntü ve kaşıntı da görülebilir.
- Cilt bakımı önerilmeli, gerekirse doz azaltımı veya geçici kesilme düşünülmelidir.
Hipertansiyon
- Tedavi sırasında kan basıncı yükselmesi sık gözlenir.
- Tedavi öncesi ve sırasında tansiyon yakından izlenmeli, antihipertansif tedavi başlatılması gerekebilir.
Kardiyak Etkiler (Sol ventrikül fonksiyonunda azalma)
- Nadir olarak kalp yetmezliği riski mevcuttur.
- Özellikle önceden kalp hastalığı olan hastalarda dikkatli olunmalı, semptomlar gelişirse ekokardiyografi ile değerlendirme yapılmalıdır.
Gastrointestinal Toksisite
- Bulantı, kusma, ishal, iştah kaybı gibi etkiler sık görülebilir.
- Sıvı-elektrolit dengesi korunmalı, gerekirse destek tedavi verilmelidir.
Miyelosupresyon (Kemik iliği baskılanması)
- Anemi, lökopeni ve trombositopeni gelişebilir.
- Düzenli kan sayımı yapılmalı; değerlerde düşme olursa doz ayarlaması veya destek tedavi (transfüzyon, G-CSF) düşünülmelidir.
Cilt Kanseri Riski (Yeni veya ikincil)
- Uzun süreli kullanımda deride skuamöz hücreli karsinomlar gelişebilir.
- Cilt muayeneleri düzenli yapılmalı, yeni lezyonlar varsa dermatolojiye yönlendirilmelidir.
İlaç Etkileşimleri
- CYP3A4 inhibitörleri ve indükleyicileriyle birlikte kullanım dikkat gerektirir.
- Eşzamanlı ilaç kullanımı mutlaka hekime bildirilmelidir.
Gebelik ve Emzirme
- Fetotoksik potansiyeli nedeniyle hamilelikte kontrendikedir.
- Etkin doğum kontrolü uygulanmalı, emzirme süresince ilaç kullanılmamalıdır.
Hepatik Yetmezlik
Karaciğerden metabolize edildiği için, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli olunmalı ve doz ayarlaması gerekebilir.
Yan Etkiler
- Alopeci (saç dökülmesi): %52
- Yorgunluk: %42
- Bulantı: %39
- Kas-iskelet ağrısı: %36
- İshal: %34
- Döküntü: %32
- İştah azalması: %32
- Kabızlık: %28
- Kusma: %27
- Karın ağrısı: %24
- El-ayak sendromu (PPES): %21
- Anemi: %20
- Lökopeni: %15
- Hipertansiyon: %14
- Ağız kuruluğu: %13
- Tat bozukluğu (disguzi): %13
- Kaşıntı: %11
- Trombositopeni: %10
