Ripretinib (Qinlock) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və xərclərin ödənilməsi

• FDA təsdiqi: Bəli, ilk təsdiq tarixi: 15 may 2020
• Ticarət adı: Qinlock
• Təsiredici maddə: Ripretinib
• Tətbiq üsulu: Ağızdan qəbul edilən tablet
• Sinfi: Tip 2 kinaz inhibitoru (geniş spektrli KIT və PDGFRA inhibitoru)
• Kateqoriya: Antineoplastik / Hədəfə yönəlmiş müalicə
• İstehsalçı: Deciphera Pharmaceuticals, Inc.
• Türkiyədə mövcudluğu: Türkiyədə hələ qeydiyyata alınmayıb.
• Təsdiqləndiyi xərçəng növləri: İrəliləmiş və ya metastatik qastrointestinal stromal şiş (GIST): dördüncü xətt müalicəsi kimi, əvvəllər üç və ya daha çox kinaz inhibitoru (məsələn, imatinib, sunitinib, regorafenib) ilə müalicədən sonra xəstəliyi proqressivləşmiş pasiyentlərdə istifadə olunur.

Ripretinib nədir və necə təsir göstərir?

Ripretinib qastrointestinal stromal şişlər (GIST) kimi bəzi irəliləmiş yumşaq toxuma xərçənglərinin müalicəsində istifadə edilən, ağızdan qəbul olunan hədəfə yönəlmiş xərçəng dərmanıdır. Xüsusilə əvvəllər bir neçə tirozin kinaz inhibitoru (TKI) ilə müalicə edilmiş pasiyentlərdə dördüncü xətt müalicəsi kimi istifadə olunur.

Təsir mexanizmi

Ripretinib tirozin kinaz inhibitorudur və GIST-də tez-tez mutasiyaya uğrayan KIT və PDGFRA genlərinin məhsullarını hədəfləyir. Bu genlərin kodlaşdırdığı reseptor tirozin kinazlar hüceyrələrin çoxalmasını, sağ qalmasını və diferensiasiyasını tənzimləyən siqnal yollarının mühüm komponentləridir.

Ripretinibin fərqləndirici xüsusiyyəti bu kinazların həm aktiv (açıq), həm də qeyri-aktiv (qapalı) konformasiyalarını inhibə edə bilməsidir. İki istiqamətli bu blokada sayəsində dərmana davamlılıq qazanmış mutant izoformlara da təsir göstərə bilər. Nəticədə şiş hüceyrələrində:

• Anormal siqnal ötürülməsi əngəllənir.
• Hüceyrələrin çoxalması dayandırılır.
• Apoptoz (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) işə düşür.

Ripretinibin geniş spektrli inhibitor təsiri xüsusilə imatinib, sunitinib və regorafenib kimi preparatlara qarşı davamlılıq yaranmış pasiyentlərdə onun təsirli olmasını təmin edir.

FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 15 may 2020 — Təsdiq: FDA Qinlock (ripretinib) preparatını qastrointestinal stromal şişin (GIST) dördüncü xətt müalicəsi üçün təsdiqlədi.
• 12 fevral 2020 — Açıqlama: Deciphera Pharmaceuticals irəliləmiş GIST-li pasiyentlər üçün ripretinibə dair yeni dərman müraciətinin FDA tərəfindən qəbul edildiyini və ona prioritet baxış statusu verildiyini açıqladı.
• 16 dekabr 2019 — Müraciət: Deciphera Pharmaceuticals irəliləmiş qastrointestinal stromal şişi olan pasiyentlər üçün ripretinibə dair yeni dərman müraciətini ABŞ Qida və Dərman İdarəsinə (FDA) təqdim etdiyini bildirdi.
• 13 avqust 2019 — Klinik məlumat: Deciphera Pharmaceuticals qastrointestinal stromal şişlərdə ripretiniblə aparılan faza 1 tədqiqatının yenilənmiş müsbət nəticələrini açıqladı.

Türkiyədə qeydiyyatı

Bu dərman Türkiyədə hələ qeydiyyata alınmayıb. TİCK-in xaricdən gətirilən dərmanlar siyahısındadır və icazə ilə əldə edilə bilər.

Davamlılıq mexanizmi

Ripretinib KIT və PDGFRA kinazlarındakı çoxsaylı birincili və ikincili mutasiyaları hədəfləyə bilən geniş təsir profilinə malik olsa da, zamanla bu müalicəyə də davamlılıq yarana bilər. Davamlılıq həm birincili (başlanğıcdan təsirsizlik), həm də ikincili (əvvəl cavab alındıqdan sonra təsirin itməsi) ola bilər.

İkincili KIT/PDGFRA mutasiyaları (əsas davamlılıq mexanizmi)

Ripretinibin əsas hədəfləri olan KIT və PDGFRA genlərində müalicə zamanı yeni mutasiyalar yarana bilər. Bu mutasiyalar:

• ATP-nin bağlanma sahəsində
• Aktivləşmə ilgəyində
• Kinaz domenində

yaranaraq dərmanın bağlanma qabiliyyətini azaldır. Xüsusilə bir neçə ikincili mutasiyanın kombinasiyası dərmanın inhibitor təsirini zəiflədir və davamlılığın yaranmasına səbəb olur.

Alternativ siqnal yollarının aktivləşməsi

Şiş hüceyrələri KIT və ya PDGFRA-dan başqa böyümə və proliferasiya yollarını aktivləşdirərək sağ qala bilər:

• RAS/RAF/MEK/ERK yolu
• PI3K/AKT/mTOR yolu
• JAK/STAT siqnal ötürülməsi

Bu alternativ yollar KIT bloklandıqda belə şişin böyüməsini davam etdirə bilər.

Dərmanı xaric edən nasosların artması

Xərçəng hüceyrələri dərmanı hüceyrədən kənara daşıyan P-qlikoprotein (P-gp) kimi efflüks nasoslarının sayını artıraraq onun hüceyrə daxilində kifayət qədər toplanmasına mane ola bilər. Bu isə təsirliliyi azaldır.

Şiş heterogenliyi

GIST-də eyni şiş daxilində müxtəlif mutasiyaları olan hüceyrə altqrupları mövcud ola bilər. Bu heterogenlik bəzi hüceyrələrin ripretinib müalicəsindən yayınmasına və seçici təzyiq altında çoxalmasına səbəb olur.

Farmakokinetik səbəblər

Dərmanın aşağı bioloji əlçatanlığı, sürətli metabolizmi və ya dərmanlararası qarşılıqlı təsirlər səbəbindən təsirli konsentrasiya əldə olunmaya bilər.

Sorulma

• Ripretinib ağızdan tablet şəklində qəbul olunur və mədə-bağırsaq sistemindən yaxşı sorulur.
• Plazmada maksimal konsentrasiyaya (Tmax) təxminən 4 saat ərzində çatır.
• Yağlı qida ilə qəbul edildikdə sorulma sürətində cüzi dəyişikliklər ola bilər, lakin bu, ümumi bioloji əlçatanlığa əhəmiyyətli təsir göstərmir.
• Bioloji əlçatanlığı yüksəkdir və bu, sistem qan dövranına təsirli miqdarda keçməsini təmin edir.

Paylanma

• Ripretinibin plazma zülallarına bağlanma dərəcəsi yüksəkdir (~99%); əsasən albuminə bağlanır.
• Paylanma həcmi böyükdür; bu, dərmanın toxumalara yayıldığını və hüceyrədaxili hədəflərə çata bildiyini göstərir.
• Qan-beyin baryerini keçib-keçməməsinə dair məlumatlar məhduddur.

Metabolizm

• Qaraciyərdə, əsasən CYP3A4 fermenti vasitəsilə metabolizə olunur.
• Aktiv metaboliti DP-5439 oxşar bioloji aktivliyə malikdir və sistem qan dövranında olur.
• Həmçinin daha az dərəcədə CYP2C8 və CYP2D6 vasitəsilə metabolizə oluna bilər.
• Buna görə CYP3A4 inhibitorları və ya induktorları ilə qarşılıqlı dərman təsiri riski mövcuddur.

Xaric olunma

• Ripretinib və metabolitləri əsasən nəcislə xaric olunur (64%).
• Daha az hissəsi sidiklə xaric olunur (təxminən 14%).
• Orta eliminasiya yarımparçalanma müddəti:
• Ripretinib üçün təxminən 15 saat,
• Aktiv metaboliti DP-5439 üçün təxminən 17 saat olaraq bildirilir.

Dozalama

Doza: 150 mg

Qəbul qaydası: Gündə 1 dəfə, ac və ya tox qarına

Müalicənin müddəti: Xəstəlik proqressivləşənədək (irəliləyənədək) və ya dözülməz əlavə təsirlər yarananadək fasiləsiz qəbul edilir.

Pasiyentdə ciddi arzuolunmaz təsirlər (məsələn, əl-ayaq sindromu, hipertoniya, dəri səpgisi, ishal və s.) yaranarsa, doza aşağıdakı kimi azaldıla bilər:

• Dozanın ilk azaldılması: 100 mg/gün
• Dozanın ikinci azaldılması: 50 mg/gün

Toksiklik daha da artarsa, dərman dayandırıla bilər.

Dərmanlarla qarşılıqlı təsirlər

CYP3A4 inhibitorları (ripretinib səviyyəsini artırır)

Bu dərmanlar ripretinibin parçalanmasını ləngidərək plazmadakı səviyyəsini yüksəldə və toksiklik riskini artıra bilər.

• Ketokonazol
• İtrakonazol
• Klaritromisin
• Ritonavir
• Verapamil

Eyni vaxtda istifadədən çəkinmək və ya pasiyentləri yaxından izləmək lazımdır. Zərurət yaranarsa, dozanın azaldılması nəzərdən keçirilməlidir.

CYP3A4 induktorları (ripretinib səviyyəsini azaldır)

Bu dərmanlar ripretinibin metabolizmini sürətləndirərək təsirini zəiflədə bilər.

• Rifampin
• Fenitoin
• Karbamazepin
• Dazıotu (St. John’s Wort)

Eyni vaxtda istifadə edilməməlidir.

P-qlikoprotein (P-gp) substratları

Ripretinib və ya onun metaboliti P-gp vasitəsilə daşınan dərmanlarla qarşılıqlı təsirə girə bilər. Bu qarşılıqlı təsir bəzi dərmanların hüceyrədaxili və ya plazmadakı səviyyələrini dəyişə bilər.

• Diqoksin
• Dabiqatran
• Aliskiren

Turşu ifrazını azaldan preparatlar (təsiri dəqiq deyil)

Ripretinibin həllolma qabiliyyəti mədənin pH-dan asılı ola bilər, lakin bunun klinik baxımdan əhəmiyyətli təsir yaradıb-yaratmadığı tam aydın deyil.

• Proton pompası inhibitorları (PPI; məsələn, omeprazol)
• H2 reseptor antaqonistləri

Klinik izləmə aparılmalıdır; eyni vaxtda qəbul zəruri deyilsə, bundan çəkinmək olar.

Diqqət yetirilməli hallar

Dəri reaksiyaları və əl-ayaq sindromu

• Ovuc və ayaqaltında qızartı, qabıqlanma və ağrı ilə özünü göstərən əl-ayaq dəri reaksiyaları tez-tez yarana bilər.
• Dəri quruluğu, səpgi və qaşınma da müşahidə oluna bilər.
• Dəriyə qulluq tövsiyə edilməli, lazım gəldikdə dozanın azaldılması və ya müalicəyə müvəqqəti fasilə verilməsi nəzərdən keçirilməlidir.

Hipertoniya

• Müalicə zamanı qan təzyiqinin yüksəlməsi tez-tez müşahidə olunur.
• Müalicədən əvvəl və müalicə müddətində qan təzyiqi yaxından izlənməlidir; antihipertenziv müalicəyə başlamaq lazım gələ bilər.

Ürəyə təsirləri (sol mədəciyin funksiyasının zəifləməsi)

• Nadir hallarda ürək çatışmazlığı riski mövcuddur.
• Xüsusilə əvvəldən ürək xəstəliyi olan pasiyentlərdə ehtiyatlı olmaq, simptomlar yaranarsa exokardioqrafiya ilə qiymətləndirmə aparmaq lazımdır.

Mədə-bağırsaq toksikliyi

• Ürəkbulanma, qusma, ishal və iştahasızlıq kimi təsirlər tez-tez yarana bilər.
• Maye-elektrolit tarazlığı qorunmalı, lazım gəldikdə dəstəkləyici müalicə verilməlidir.

Mielosupressiya (sümük iliyinin fəaliyyətinin zəifləməsi)

• Anemiya, leykopeniya və trombositopeniya yarana bilər.
• Müntəzəm qan analizləri aparılmalıdır; göstəricilər azalarsa, dozanın tənzimlənməsi və ya dəstəkləyici müalicə (transfuziya, G-CSF) nəzərdən keçirilməlidir.

Dəri xərçəngi riski (yeni və ya ikincili)

• Uzunmüddətli istifadə zamanı dəridə yastıhüceyrəli karsinomalar yarana bilər.
• Müntəzəm dəri müayinələri aparılmalı, yeni törəmələr olduqda pasiyent dermatoloqa yönləndirilməlidir.

Dərmanlarla qarşılıqlı təsirlər

• CYP3A4 inhibitorları və induktorları ilə eyni vaxtda istifadə ehtiyat tələb edir.
• Eyni vaxtda qəbul edilən digər dərmanlar barədə mütləq həkimə məlumat verilməlidir.

Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma

• Dölə toksik təsir potensialına görə hamiləlikdə əks-göstərişdir.
• Effektiv kontrasepsiya tətbiq edilməli, ana südü ilə qidalandırma müddətində dərman istifadə olunmamalıdır.

Qaraciyər çatışmazlığı

Qaraciyərdə metabolizə olunduğu üçün qaraciyər funksiyası pozulmuş pasiyentlərdə ehtiyatlı olmaq lazımdır; dozanın tənzimlənməsi tələb oluna bilər.

Əlavə təsirlər

• Alopesiya (saç tökülməsi): 52%
• Yorğunluq: 42%
• Ürəkbulanma: 39%
• Əzələ-skelet ağrısı: 36%
• İshal: 34%
• Səpgi: 32%
• İştahanın azalması: 32%
• Qəbizlik: 28%
• Qusma: 27%
• Qarın ağrısı: 24%
• Əl-ayaq sindromu (PPES): 21%
• Anemiya: 20%
• Leykopeniya: 15%
• Hipertoniya: 14%
• Ağız quruluğu: 13%
• Dad hissinin pozulması (disgevziya): 13%
• Qaşınma: 11%
• Trombositopeniya: 10%