რა არის რიპრეტინიბი (Qinlock)? FDA-ს დამტკიცება, რეგისტრაცია თურქეთში და ანაზღაურების სტატუსი

• FDA-ს დამტკიცება: დიახ, პირველი დამტკიცების თარიღი: 15 მაისი 2020
• სავაჭრო დასახელება: Qinlock
• მოქმედი ნივთიერება: რიპრეტინიბი
• გამოყენების გზა: პერორალური ტაბლეტის ფორმით
• კლასი: ტიპი 2 კინაზის ინჰიბიტორი (ფართო სპექტრის KIT და PDGFRA ინჰიბიტორი)
• კატეგორია: ანტინეოპლაზიური / მიზნობრივი თერაპია
• მწარმოებელი: Deciphera Pharmaceuticals, Inc.
• გავრცელება თურქეთში: თურქეთში ჯერ რეგისტრირებული არ არის.
• დამტკიცებული ონკოლოგიური ჩვენებები: შორსწასული ან მეტასტაზური გასტროინტესტინური სტრომული სიმსივნე (GIST), მეოთხე ხაზის მკურნალობის სახით; გამოიყენება პაციენტებში, რომელთა დაავადებაც პროგრესირდა კინაზის ინჰიბიტორებით სამი ან მეტი წინა მკურნალობის შემდეგ (მაგ., იმატინიბი, სუნიტინიბი, რეგორაფენიბი).

რა არის რიპრეტინიბი და როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

რიპრეტინიბი არის პერორალური მიზნობრივი სიმსივნის საწინააღმდეგო პრეპარატი, რომელიც გამოიყენება რბილი ქსოვილების ზოგიერთი შორსწასული სიმსივნის, მათ შორის გასტროინტესტინური სტრომული სიმსივნეების (GIST), სამკურნალოდ. განსაკუთრებით გამოიყენება მეოთხე ხაზში, პაციენტებში, რომლებმაც მანამდე რამდენიმე ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორით (TKI) მიიღეს მკურნალობა.

მოქმედების მექანიზმი

რიპრეტინიბი ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორია და მოქმედებს KIT და PDGFRA გენების პროდუქტებზე, რომლებშიც GIST-ის დროს ხშირად გვხვდება მუტაციები. ამ გენებით კოდირებული რეცეპტორული ტიროზინკინაზები უჯრედების გამრავლების, გადარჩენისა და დიფერენცირების მარეგულირებელი სასიგნალო გზების მნიშვნელოვანი კომპონენტებია.

რიპრეტინიბის განმასხვავებელი თვისებაა ამ კინაზების როგორც აქტიური (ღია), ისე არააქტიური (დახურული) კონფორმაციების ინჰიბირების უნარი. ამ ორმხრივი დათრგუნვის წყალობით, ის შეიძლება ეფექტური იყოს პრეპარატებისადმი რეზისტენტულ მუტანტურ იზოფორმებზეც. შედეგად, სიმსივნურ უჯრედებში:

• იბლოკება პათოლოგიური სიგნალის გადაცემა.
• ჩერდება უჯრედების გამრავლება.
• აქტიურდება აპოპტოზი (უჯრედის დაპროგრამებული სიკვდილი).

რიპრეტინიბის ფართო სპექტრის ინჰიბიტორული მოქმედება უზრუნველყოფს მის ეფექტურობას განსაკუთრებით იმ პაციენტებში, რომლებშიც მანამდე განვითარდა რეზისტენტობა ისეთი აგენტებისადმი, როგორიცაა იმატინიბი, სუნიტინიბი და რეგორაფენიბი.

FDA-ს (აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციის) დამტკიცების ისტორია

• 15 მაისი 2020 — დამტკიცება: FDA-მ დაამტკიცა Qinlock (რიპრეტინიბი) გასტროინტესტინური სტრომული სიმსივნის (GIST) მეოთხე ხაზის მკურნალობისთვის.
• 12 თებერვალი 2020 — განცხადება: Deciphera Pharmaceuticals-მა განაცხადა, რომ FDA-მ მიიღო ახალი პრეპარატის განაცხადი რიპრეტინიბზე შორსწასული GIST-ის მქონე პაციენტებისთვის და მას პრიორიტეტული განხილვის სტატუსი მიანიჭა.
• 16 დეკემბერი 2019 — განაცხადი: Deciphera Pharmaceuticals-მა განაცხადა, რომ აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციას (FDA) წარუდგინა ახალი პრეპარატის განაცხადი რიპრეტინიბზე შორსწასული გასტროინტესტინური სტრომული სიმსივნის მქონე პაციენტებისთვის.
• 13 აგვისტო 2019 — კლინიკური მონაცემები: Deciphera Pharmaceuticals-მა გამოაქვეყნა გასტროინტესტინური სტრომული სიმსივნეების დროს რიპრეტინიბის ფაზა 1 კვლევის განახლებული დადებითი შედეგები.

რეგისტრაცია თურქეთში

ეს პრეპარატი თურქეთში ჯერ რეგისტრირებული არ არის. იგი შეტანილია TİCK-ის უცხოეთიდან შესაძენი მედიკამენტების სიაში და მისი მიღება შესაძლებელია ნებართვით.

რეზისტენტობის მექანიზმი

მიუხედავად იმისა, რომ რიპრეტინიბს აქვს მოქმედების ფართო პროფილი, რომელიც KIT და PDGFRA კინაზების მრავალი პირველადი და მეორეული მუტაციის დამიზნების საშუალებას იძლევა, დროთა განმავლობაში ამ მკურნალობის მიმართაც შეიძლება განვითარდეს რეზისტენტობა. რეზისტენტობა შეიძლება იყოს როგორც პირველადი (თავიდანვე არაეფექტურობა), ისე მეორეული (საწყისი პასუხის შემდეგ ეფექტურობის დაკარგვა).

KIT/PDGFRA-ს მეორეული მუტაციები (რეზისტენტობის ძირითადი მექანიზმი)

KIT და PDGFRA გენებში, რომლებიც რიპრეტინიბის მთავარი სამიზნეებია, მკურნალობის პროცესში შეიძლება ახალი მუტაციები განვითარდეს. ეს მუტაციები ჩნდება:

• ATP-ის შეკავშირების უბანში
• აქტივაციის მარყუჟში
• კინაზურ დომენში

და ამცირებს პრეპარატის შეკავშირების ეფექტურობას. განსაკუთრებით მრავალი მეორეული მუტაციის კომბინაცია ასუსტებს პრეპარატის დამთრგუნველ მოქმედებას და იწვევს რეზისტენტობის განვითარებას.

ალტერნატიული სასიგნალო გზების აქტივაცია

სიმსივნურ უჯრედებს გადარჩენა შეუძლიათ KIT-ისა თუ PDGFRA-ს გარდა სხვა ზრდისა და პროლიფერაციის გზების გააქტიურებით:

• RAS/RAF/MEK/ERK გზა
• PI3K/AKT/mTOR გზა
• JAK/STAT სიგნალიზაცია

ამ ალტერნატიულ გზებს შეუძლიათ სიმსივნის ზრდის შენარჩუნება მაშინაც კი, როცა KIT დათრგუნულია.

პრეპარატის გამომტანი ტუმბოების მატება

სიმსივნურ უჯრედებს შეუძლიათ გაზარდონ პრეპარატების უჯრედიდან გამომტანი ტუმბოების, მაგალითად P-გლიკოპროტეინის (P-gp), რაოდენობა და ხელი შეუშალონ უჯრედში პრეპარატის საკმარისი რაოდენობით დაგროვებას. ეს ამცირებს ეფექტურობას.

სიმსივნის ჰეტეროგენურობა

GIST-ის დროს ერთსა და იმავე სიმსივნეში შეიძლება არსებობდეს განსხვავებული მუტაციების მქონე უჯრედული ქვეჯგუფები. ამ ჰეტეროგენულობის გამო ზოგი უჯრედი თავს არიდებს რიპრეტინიბის მოქმედებას და შერჩევითი ზეწოლის პირობებში მრავლდება.

ფარმაკოკინეტიკური მიზეზები

პრეპარატთან დაკავშირებული დაბალი ბიოშეღწევადობის, სწრაფი მეტაბოლიზმის ან წამალთაშორისი ურთიერთქმედების გამო შეიძლება ვერ მიიღწეს ეფექტური კონცენტრაცია.

შეწოვა

• რიპრეტინიბი გამოიყენება პერორალურად (ტაბლეტის სახით) და კარგად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან.
• პლაზმაში მაქსიმალურ კონცენტრაციას (Tmax) დაახლოებით 4 საათში აღწევს.
• ცხიმიან საკვებთან ერთად მიღებისას შეწოვის სიჩქარე შეიძლება მცირედ შეიცვალოს, თუმცა საერთო ბიოშეღწევადობაზე მნიშვნელოვანი გავლენა არ აქვს.
• მისი ბიოშეღწევადობა მაღალია, რაც უზრუნველყოფს სისტემურ სისხლის მიმოქცევაში ეფექტური რაოდენობით მოხვედრას.

განაწილება

• რიპრეტინიბის პლაზმის ცილებთან შეკავშირება მაღალია (~99%); იგი განსაკუთრებით ალბუმინს უკავშირდება.
• განაწილების მოცულობა დიდია, რაც მიუთითებს ქსოვილებში პრეპარატის გავრცელებასა და უჯრედშიდა სამიზნეებამდე მიღწევაზე.
• მონაცემები ჰემატოენცეფალური ბარიერის გადალახვის შესახებ შეზღუდულია.

მეტაბოლიზმი

• მეტაბოლიზდება ღვიძლში, უმთავრესად CYP3A4 ფერმენტის მეშვეობით.
• მის აქტიურ მეტაბოლიტს, DP-5439-ს, მსგავსი ბიოლოგიური აქტივობა აქვს და ის სისტემურ სისხლის მიმოქცევაში გვხვდება.
• ასევე შეიძლება ნაკლები ხარისხით მეტაბოლიზდებოდეს CYP2C8-ისა და CYP2D6-ის მეშვეობით.
• ამიტომ არსებობს წამალთაშორისი ურთიერთქმედების რისკი CYP3A4-ის ინჰიბიტორებთან ან ინდუქტორებთან.

გამოყოფა

• რიპრეტინიბი და მისი მეტაბოლიტები ძირითადად განავლით გამოიყოფა (64%).
• უფრო მცირე წილი გამოიყოფა შარდით (დაახლოებით 14%).
• ელიმინაციის საშუალო ნახევარგამოყოფის პერიოდი:
• რიპრეტინიბისთვის დაახლოებით 15 საათი,
• მისი აქტიური მეტაბოლიტისთვის, DP-5439-ისთვის, დაახლოებით 17 საათია აღწერილი.

დოზირების ინტერვალი

დოზა: 150 mg

მიღების წესი: დღეში 1-ჯერ, საკვებთან ერთად ან უზმოზე

გამოყენების ხანგრძლივობა: უწყვეტად გამოიყენება დაავადების პროგრესირებამდე ან აუტანელი გვერდითი ეფექტის განვითარებამდე.

თუ პაციენტს განუვითარდა მძიმე გვერდითი ეფექტები (მაგ., ხელ-ფეხის სინდრომი, ჰიპერტენზია, კანის გამონაყარი, დიარეა და სხვ.), დოზა შეიძლება შემცირდეს შემდეგნაირად:

• დოზის პირველი შემცირება: 100 mg/დღე
• დოზის მეორე შემცირება: 50 mg/დღე

ტოქსიკურობის გაძლიერების შემთხვევაში პრეპარატი შეიძლება შეწყდეს.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები

CYP3A4-ის ინჰიბიტორები (ზრდის რიპრეტინიბის დონეს)

ეს პრეპარატები ანელებს რიპრეტინიბის დაშლას, რის შედეგადაც პლაზმაში მისი დონე და ტოქსიკურობის რისკი შეიძლება გაიზარდოს.

• კეტოკონაზოლი
• იტრაკონაზოლი
• კლარითრომიცინი
• რიტონავირი
• ვერაპამილი

ერთდროული გამოყენება უნდა აიცილონ ან პაციენტები მჭიდროდ უნდა გაკონტროლდნენ. საჭიროების შემთხვევაში განიხილება დოზის შემცირება.

CYP3A4-ის ინდუქტორები (ამცირებს რიპრეტინიბის დონეს)

ეს პრეპარატები აჩქარებს რიპრეტინიბის მეტაბოლიზმს და შეიძლება შეამციროს მისი ეფექტურობა.

• რიფამპინი
• ფენიტოინი
• კარბამაზეპინი
• St. John’s Wort (კრაზანა)

ერთდროული გამოყენება უნდა აიცილონ.

P-გლიკოპროტეინის (P-gp) სუბსტრატები

რიპრეტინიბს ან მის მეტაბოლიტს შეუძლია ურთიერთქმედება P-gp-ის მეშვეობით ტრანსპორტირებულ პრეპარატებთან. ამ ურთიერთქმედებამ შეიძლება შეცვალოს ზოგი პრეპარატის უჯრედშიდა ან პლაზმური დონეები.

• დიგოქსინი
• დაბიგატრანი
• ალისკირენი

მჟავას დამთრგუნველი საშუალებები (გავლენა გაურკვეველია)

რიპრეტინიბის ხსნადობა შეიძლება კუჭის pH-ზე იყოს დამოკიდებული, თუმცა ბოლომდე გარკვეული არ არის, აქვს თუ არა ამას კლინიკურად მნიშვნელოვანი გავლენა.

• PPI-ები (მაგ., ომეპრაზოლი)
• H2 რეცეპტორების ანტაგონისტები

საჭიროა კლინიკური მონიტორინგი; თუ აუცილებელი არ არის, შეიძლება ერთდროული გამოყენების თავიდან აცილება.

საყურადღებო მდგომარეობები

კანის რეაქციები და ხელ-ფეხის სინდრომი

• ხშირად შეიძლება გამოვლინდეს ხელ-ფეხის კანის რეაქციები, რომლებიც გამოიხატება ხელისგულებისა და ტერფების სიწითლით, აქერცვლით, ტკივილით და სხვა სიმპტომებით.
• ასევე შეიძლება განვითარდეს კანის სიმშრალე, გამონაყარი და ქავილი.
• რეკომენდებულია კანის მოვლა; საჭიროების შემთხვევაში უნდა განიხილონ დოზის შემცირება ან მკურნალობის დროებით შეწყვეტა.

ჰიპერტენზია

• მკურნალობის დროს ხშირად აღინიშნება არტერიული წნევის მატება.
• მკურნალობის დაწყებამდე და მის განმავლობაში წნევა მჭიდროდ უნდა გაკონტროლდეს; შესაძლოა საჭირო გახდეს ანტიჰიპერტენზიული მკურნალობის დაწყება.

გულზე მოქმედება (მარცხენა პარკუჭის ფუნქციის დაქვეითება)

• იშვიათად არსებობს გულის უკმარისობის რისკი.
• განსაკუთრებული სიფრთხილეა საჭირო პაციენტებში, რომლებსაც მანამდე გულის დაავადება ჰქონდათ; სიმპტომების განვითარებისას საჭიროა ექოკარდიოგრაფიული შეფასება.

გასტროინტესტინური ტოქსიკურობა

• ხშირად შეიძლება გამოვლინდეს გულისრევა, ღებინება, დიარეა, მადის დაკარგვა და სხვა ეფექტები.
• უნდა შენარჩუნდეს სითხისა და ელექტროლიტების ბალანსი და საჭიროების შემთხვევაში ჩატარდეს მხარდამჭერი მკურნალობა.

მიელოსუპრესია (ძვლის ტვინის დათრგუნვა)

• შეიძლება განვითარდეს ანემია, ლეიკოპენია და თრომბოციტოპენია.
• საჭიროა სისხლის საერთო ანალიზის რეგულარული კონტროლი; მაჩვენებლების დაქვეითებისას უნდა განიხილონ დოზის კორექცია ან მხარდამჭერი მკურნალობა (ტრანსფუზია, G-CSF).

კანის კიბოს რისკი (ახალი ან მეორეული)

• ხანგრძლივი გამოყენებისას კანზე შეიძლება განვითარდეს ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა.
• საჭიროა კანის რეგულარული გამოკვლევა; ახალი დაზიანებების არსებობისას პაციენტი უნდა გაიგზავნოს დერმატოლოგთან.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები

• CYP3A4-ის ინჰიბიტორებთან და ინდუქტორებთან ერთდროული გამოყენება სიფრთხილეს მოითხოვს.
• სხვა პრეპარატების ერთდროული მიღების შესახებ ექიმს აუცილებლად უნდა ეცნობოს.

ორსულობა და ძუძუთი კვება

• ფეტოტოქსიკური პოტენციალის გამო ორსულობისას უკუნაჩვენებია.
• საჭიროა ეფექტური კონტრაცეფცია; ძუძუთი კვების პერიოდში პრეპარატი არ უნდა გამოიყენონ.

ღვიძლის უკმარისობა

რადგან პრეპარატი ღვიძლში მეტაბოლიზდება, ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში საჭიროა სიფრთხილე და შესაძლოა დოზის კორექცია.

გვერდითი ეფექტები

• ალოპეცია (თმის ცვენა): 52%
• დაღლილობა: 42%
• გულისრევა: 39%
• კუნთებისა და ძვლების ტკივილი: 36%
• დიარეა: 34%
• გამონაყარი: 32%
• მადის დაქვეითება: 32%
• შეკრულობა: 28%
• ღებინება: 27%
• მუცლის ტკივილი: 24%
• ხელ-ფეხის სინდრომი (PPES): 21%
• ანემია: 20%
• ლეიკოპენია: 15%
• ჰიპერტენზია: 14%
• პირის სიმშრალე: 13%
• გემოს დარღვევა (დისგევზია): 13%
• ქავილი: 11%
• თრომბოციტოპენია: 10%